用作趋化因子受体CCR5调节剂的新型哌啶衍生物制造技术

式（Ⅰ）的化合物：　　　　＊＊＊　　（Ⅰ）　　　　其中：　　　　Ａ缺失或为（ＣＨ↓［２］）↓［２］；　　　　Ｒ↑［１］为Ｃ↓［１－８］烷基、Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［１０］Ｒ↑［１１］、Ｃ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［１２］、ＮＲ↑［１３］Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［１４］、ＮＲ↑［１５］Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［１６］Ｒ↑［１７］、ＮＲ↑［１８］Ｃ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［１９］、杂环基、芳基或杂芳基；　　　　Ｒ↑［１０］、Ｒ↑［１３］、Ｒ↑［１５］、Ｒ↑［１６］和Ｒ↑［１８］为氢或Ｃ↓［１－６］烷基；　　　　Ｒ↑［１１］、Ｒ↑［１２］、Ｒ↑［１４］、Ｒ↑［１７］和Ｒ↑［１９］为Ｃ↓［１－８］烷基（任选被卤素、羟基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ↓［１－６］卤代烷氧基、Ｃ↓［３－６］环烷基（任选被卤素取代）、Ｃ↓［５－６］环烯基、Ｓ（Ｃ↓［１－４］烷基）、Ｓ（Ｏ）（Ｃ↓［１－４］烷基）、Ｓ（Ｏ）↓［２］（Ｃ↓［１－４］烷基）、杂芳基、芳基、杂芳氧基或芳氧基取代）、芳基、杂芳基、Ｃ↓［３－７］环烷基（任选被卤素或Ｃ↓［１－４］烷基取代）、稠合苯基环的Ｃ↓［４－７］环烷基、Ｃ↓［５－７］环烯基、或杂环基（自身任选被氧代、Ｃ（Ｏ）（Ｃ↓［１－６］烷基）、Ｓ（Ｏ）↓［ｋ］（Ｃ↓［１－６］烷基）、卤素或Ｃ↓［１－４］烷基取代）；或Ｒ↑［１１］、Ｒ↑［１２］、Ｒ↑［１４］和Ｒ↑［１７］也可为氢；　　　　或Ｒ↑［１０］和Ｒ↑［１１］，和／或Ｒ↑［１６］和Ｒ↑［１７］可一起连接形成任选包括氮、氧或硫原子的４－，５－或６－员环，所述的环任选被Ｃ↓［１－６］烷基、Ｓ（Ｏ）↓［ｌ］（Ｃ↓［１－６］烷基）或Ｃ（Ｏ）（Ｃ↓［１－６］烷基）取代；　　　　Ｒ↑［２］为Ｃ↓［１－６］烷基、苯基、杂芳基或Ｃ↓［３－７］环烷基；　　　　Ｒ↑［３］为Ｈ或Ｃ↓［１－４］烷基；　　　　Ｒ↑［４］为芳基、杂芳基、Ｃ↓［１－６］烷基或Ｃ↓［３－７］环烷基；　　　　Ｘ为Ｏ或Ｓ（Ｏ）↓［ｐ］；　　　　ｍ和ｎ，独立地为，０、１、２或３，条件是ｍ＋ｎ为１或更大；　　　　芳基、苯基和杂芳基成分独立地任选被一个或多个下列基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ↑［２０］Ｒ↑［２１］、ＮＲ↑［２２］Ｒ↑［２３］、ＮＲ↑［２４］Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［２５］、ＮＲ↑［２６］Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［２７］Ｒ↑［２８］、Ｓ（Ｏ）↓［２］ＮＲ↑［２９］Ｒ↑［３０］、ＮＲ↑［３１］Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［３２］、Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［３３］Ｒ↑［３４］、ＣＯ↓［２］Ｒ↑［３６］、ＮＲ↑［３７］ＣＯ↓［２］Ｒ↑［３８］、Ｓ（Ｏ）↓［ｑ］Ｒ↑［３９］、ＯＳ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［４９］、Ｃ↓［１－６］烷基（任选被Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［５０］或Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［５１］Ｒ↑［５２］单取代）、Ｃ↓［２－６］烯基、Ｃ↓［２－６］炔基、Ｃ↓［３－１０］环烷基、Ｃ↓［１－６］卤代烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基（Ｃ↓［１－６］）烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基（任选被ＣＯ↓［２］Ｒ↑［５３］、Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［５４］Ｒ↑［５５］、氰基、杂芳基或Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［５６］单取代）、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ↑［５７］、Ｃ↓［１－６］卤代烷氧基、苯基、苯基（Ｃ↓［１－４］）烷基、苯氧基、苯硫基、苯基Ｓ（Ｏ）、苯基Ｓ（Ｏ）↓［２］、苯基（Ｃ↓［１－４］）烷氧基、杂芳基、杂芳基（Ｃ↓［１－４］）烷基、杂芳氧基或杂芳基（Ｃ↓［１－４］）烷氧基；其中直接地前述苯基和杂芳基成分任选被下列基团取代：卤素、羟基、硝基、Ｓ（Ｃ↓［１－４］烷基）、Ｓ（Ｏ）（Ｃ↓［１－４］烷基）、Ｓ（Ｏ）↓［２］（Ｃ↓［１－４］烷基）、Ｓ（Ｏ）↓［２］ＮＨ↓［２］、Ｓ（Ｏ）↓［２］ＮＨ（Ｃ↓［１－４］烷基）、Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｎ（Ｃ↓［１－４］烷基）↓［２］、氰基、Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－４］烷氧基、Ｃ（Ｏ）ＮＨ↓［２］、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ↓［１－４］烷基）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ↓［１－４］烷基）↓［２］、ＣＯ↓［２］Ｈ、ＣＯ↓［２］（Ｃ↓［１－４］烷基）、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ↓［１－４］烷基）、ＮＨＳ（Ｏ）↓［２］（Ｃ↓［１－４］烷基）、ＣＦ↓［３］或ＯＣＦ↓［３］；　　　　除非另有说明，杂环基任选被Ｃ↓［１－６］烷基［任选被苯基｛其自身任选被卤素、Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－４］烷氧基、氰基、硝基、ＣＦ↓［３］、ＯＣＦ↓［３］、（Ｃ↓［１－４］烷基）Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｓ（Ｏ）↓［２］ＮＨ↓［２］、Ｃ↓［１－４］烷硫基、Ｓ（Ｏ）（Ｃ↓［１－４］烷基）或Ｓ（Ｏ）↓［２］（Ｃ↓［１－４］烷基）取代｝或杂芳基｛其自身任选被卤素、Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－４］烷氧基、氰基、硝基、ＣＦ↓［３］、（Ｃ↓［１－４］烷基）Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｓ（Ｏ）↓［２］ＮＨ↓［２］、Ｃ↓［１－４］烷硫基、Ｓ（Ｏ）（Ｃ↓［１－４］烷基）或Ｓ（Ｏ）↓［２］（Ｃ↓［１－４］烷基）取代｝取代］、苯基｛任选被卤素、Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－４］烷氧基、氰基、硝基、ＣＦ↓［３］、ＯＣＦ↓［３］、（Ｃ↓［１－４］烷基）Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｓ（Ｏ）↓［２］ＮＨ↓［２］、Ｃ↓［１－４］烷硫基、Ｓ（Ｏ）（Ｃ↓［１－４］烷基）或Ｓ（Ｏ）↓［２］（Ｃ↓［１－４］烷基）取代｝、杂芳基｛任选被卤素、Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－４］烷氧基、氰基、硝基、ＣＦ↓［３］、（Ｃ↓［１－４］烷基）Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｓ（Ｏ）↓［２］ＮＨ↓［２］、Ｃ↓［１－４］烷硫基、Ｓ（Ｏ）（Ｃ↓［１－４］烷基）或Ｓ（Ｏ）↓［２］（Ｃ↓［１－４］烷基）取代｝、Ｓ（Ｏ）↓［２］ＮＲ↑［４０］Ｒ↑［４１］、Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［４２］、Ｃ（Ｏ）↓［２］（Ｃ↓［１－６］烷基）（如叔丁氧羰基）、Ｃ（Ｏ）↓［２］（苯基（Ｃ↓［１－２］烷基））（如苄氧基羰基）、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ↑［４３］、Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［４４］、ＮＨＳ（Ｏ）↓［２］ＮＨＲ↑［４５］、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ↑［４６］、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ↑［４７］或ＮＨＳ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［４８］取代，条件是最后四种取代基没有一种与环氮原子相连；　　　　ｋ、ｌ、ｐ和ｑ，独立地为，０、１或２；　　　　Ｒ↑［２０］、Ｒ↑［２２］、Ｒ↑［２４］、Ｒ↑［２６］、Ｒ↑［２７］、Ｒ↑［２９］、Ｒ↑［３１］、Ｒ↑［３３］、Ｒ↑［３７］、Ｒ↑［４０］、Ｒ↑［５１］和Ｒ↑［５４］，独立地，为氢或Ｃ↓［１－６］烷基；　　　　Ｒ↑［２１］、Ｒ↑［２３］、Ｒ↑［２５］、Ｒ↑［２８］、Ｒ↑［３０］、Ｒ↑［３２］、Ｒ↑［３４］、Ｒ↑［３６］、Ｒ↑［３８］、Ｒ↑［３９］、Ｒ↑［４１］、Ｒ↑［４２］、Ｒ↑［４３］、Ｒ↑［４４］、Ｒ↑［４５］、Ｒ↑［４６］、Ｒ↑［４７］、Ｒ↑［４８］、Ｒ↑［４９］、Ｒ↑［５０］、Ｒ↑［５２］、Ｒ↑［５３］、Ｒ↑［５５］、Ｒ↑［５６］和Ｒ↑［５７］，独立地，为Ｃ↓［１－６］烷基（任选被卤素、羟基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ↓［１－６］卤代烷氧基、Ｃ↓［３－６］环烷基、Ｃ↓［５－６］环烯基、Ｓ（Ｃ↓［１－４］烷基）、Ｓ（Ｏ）（Ｃ↓［１－４］烷基）、Ｓ（Ｏ）↓［２］（Ｃ↓［１－４］烷基）、杂芳基、苯基、杂芳氧基或苯氧基取代）、Ｃ↓［３－７］环烷基、苯基或杂芳基；其中直接地前述苯基和杂芳基成分任选被下列基团取代：卤素、羟基、硝基、Ｓ（Ｃ↓［１－４］烷基）、Ｓ（Ｏ）（Ｃ↓［１－４］烷基）、Ｓ（Ｏ）↓［２］（Ｃ↓［１－４］烷基）、Ｓ（Ｏ）↓［２］ＮＨ↓［２］、Ｓ（Ｏ）↓［２］ＮＨ（Ｃ↓［１－４］烷基）、Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｎ（Ｃ↓［１－４］烷基）↓［２］、氰基、Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－４］烷氧基、Ｃ（Ｏ）ＮＨ↓［２］、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ↓［１－４］烷基）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ↓［１－４］烷基）↓［２］、ＣＯ↓［２］Ｈ、ＣＯ↓［２］（Ｃ↓［１－４］烷基）、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ↓［１－４］烷基）、ＮＨＳ（Ｏ）↓［２］（Ｃ↓［１－４］烷基）、Ｃ（Ｏ）（Ｃ↓［１－４］烷基）、ＣＦ↓［３］或ＯＣＦ↓［３］；　　　　Ｒ↑［２１］、Ｒ↑［２３］、Ｒ↑［２５］、Ｒ↑［２８］、Ｒ↑［３０］、Ｒ↑［３４］、Ｒ↑［３５］、Ｒ↑［３６］、Ｒ↑［４１］、Ｒ↑［４２］、Ｒ↑［４３］、Ｒ↑［４５］、Ｒ↑［４６］、Ｒ↑［４７］、Ｒ↑［５２］、Ｒ↑［５３］、Ｒ↑［５５］和Ｒ↑［５７］可另外地为氢；　　　　或其可药用盐或其溶剂合物。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及具有药物活性的杂环衍生物、制备这些衍生物的方法、包括这些衍生物的药物组合物以及所述的衍生物作为活性治疗剂的用途。药物活性的哌啶衍生物公开在 WO01/87839、EP-A1-1013276、WO00/08013、WO99/38514、WO99/04794、WO00/76511、WO00/76512、WO00/76513、WO00/76514、WO00/76972、US 2002/0094989和Bioorg.Med.Chem.Lett.13(2003)119-123中。趋化因子是由各种细胞释放的将巨嘘细胞、T细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和嗜中性粒细胞吸引至炎症部位的趋化细胞因子，还在免疫系统细胞的成熟中发挥作用。在各类疾病和病症(包括哮喘和应变性疾病以及自身免疫病理(如类风湿性关节炎)和动脉粥样硬化症)的免疫和炎症反应中，趋化因子起着重要的作用。这些小分泌性分子是一个日益增长的8-14kDa蛋白质超家族的成员，其特征为保守的四个半胱氨酸基序。可将这个趋化因子超家族主要分为呈现特性结构基序的两组，即Cys-X-Cys(C-X-C，或α)以及Cys-Cys(C-C，或β)家族。根据在NH-附近的半胱氨酸残基对之间插入的单个氨基酸和序列类似性来区分这两个家族。C-X-C趋化因子包括嗜中性粒细胞如白细胞介素-8(IL-8)和嗜中性粒细胞活化肽2(NAP-2)的几种有效化学引诱物和活化剂。C-C趋化因子包括单核细胞核淋巴细胞(但不包括嗜中性粒细胞)的有效化学引诱物，如人单核细胞趋化蛋白1-3(MCP-1、MCP-2和MCP-3)、RANTES(调节活化、正常T细胞表达和分泌的)、嗜伊红粒细胞趋化蛋白和巨嗜细胞炎性蛋白1α和1β(MIP-1α和MIP-1β)。研究表明趋化因子的作用由G-蛋白偶联受体的亚族介导，其中将这些受体称为CCR1、CCR2、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3和CXCR4。由于调节这些受体的药物可用于治疗如前提到的那些病症和疾病，所有这些受体代表药物研制的好的靶标。CCR5受体在T-淋巴细胞、单核细胞、巨嗜细胞、树突细胞、小胶质细胞和其它类型的细胞中表达。这些细胞对几种趋化因子，主要为“调节活化正常T细胞表达和分泌的”(RANTES)、巨嗜细胞炎性蛋白(MIP)MIP-1α和MIP-1β以及单核细胞趋化蛋白2(MCP-2)进行检测并产生响应。这将导致免疫系统的细胞募集至疾病部位。在许多疾病中，正是这些表达CCR5的细胞直接或间接地对组织造成损伤。因此，抑制这些细胞的募集对于多种疾病是有益的。CCR5还是HIV-1和其它病毒的共同受体(co-receptor)，使得这些病毒得以进入细胞中。采用CCR5拮抗剂阻断这些受体或用CCR5激动剂诱导这些受体内化，可保护这些细胞不受病毒感染。本专利技术提供了式(I)的化合物 其中A缺失或为(CH2)2；R1为C1-8烷基、C(O)NR10R11、C(O)2R12、NR13C(O)R14、NR15C(O)NR16R17、NR18C(O)2R19、杂环基、芳基或杂芳基；R10、R13、R15、R16和R18为氢或C1-6烷基；R11、R12、R14、R17和R19为C1-8烷基(任选被卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基(任选被取代卤素)、C5-6环烯基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4烷基)、杂芳基、芳基、杂芳氧基或芳氧基取代)、芳基、杂芳基、C3-7环烷基(任选被卤素或C1-4烷基取代)、稠合苯基环的C4-7环烷基、C5-7环烯基、或杂环基(自身任选被氧代、C(O)(C1-6烷基)、S(O)k(C1-6烷基)、卤素或C1-4烷基取代)；或R11、R12、R14和R17也可为氢；或R10和R11，和/或R16和R17可一起连接形成任选包括氮、氧或硫原子的4-，5-或6-员环，所述的环任选被C1-6烷基、S(O)1(C1-6烷基)或C(O)(C1-6烷基)取代；R2为C1-6烷基、苯基、杂芳基或C3-7环烷基；R3为H或C1-4烷基；R4为芳基、杂芳基、C1-6烷基或C3-7环烷基；X为O或S(O)p；m和n，独立地为，0、1、2或3，条件是m+n为1或更大；芳基、苯基和杂芳基成分独立地任选被一个或多个下列基团取代卤素、氰基、硝基、羟基、OC(O)NR20R21、NR22R23、NR24C(O)R25、NR26C(O)NR27R28、S(O)2NR29R30、NR31S(O)2R32、C(O)NR33R34、CO2R36、NR37CO2R38、S(O)qR39、OS(O)2R49、C1-6烷基(任选被S(O)2R50或C(O)NR51R52单取代)、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基(任选被CO2R53、C(O)NR54R55、氰基、杂芳基或C(O)NHS(O)2R56单取代)、NHC(O)NHR57、C1-6卤代烷氧基、苯基、苯基(C1-4)烷基、苯氧基、苯硫基、苯基S(O)、苯基S(O)2、苯基(C1-4)烷氧基、杂芳基、杂芳基(C1-4)烷基、杂芳氧基或杂芳基(C1-4)烷氧基；其中直接地前述苯基和杂芳基成分任选被下列基团取代卤素、羟基、硝基、S(C1-4烷基)、S(O)(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、CF3或OCF3；除非另有说明，杂环基任选被C1-6烷基、苯基{任选被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、OCF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}、杂芳基{任选被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基、CF3、(C1-4烷基)C(O)NH、S(O)2NH2、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)或S(O)2(C1-4烷基)取代}、S(O)2NR40R41、C(O)R42、C(O)2(C1-6烷基)(如叔丁氧羰基)、C(O)2(苯基(C1-2烷基))(如苄氧基羰基)、C(O)NHR43、S(O)2R44、NHS(O)2NHR45、NHC(O)R46、NHC(O)NHR47或NHS(O)2R48取代，条件是最后四种取代基没有一种与环氮原子相连；k、l、p和q，独立地为，0、1或2；R20、R22、R24、R26、R27、R29、R31、R33、R37、R40、R51和R54，独立地，为氢或C1-6烷基；R21、R23、R25、R28、R30、R32、R34、R36、R38、R39、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47、R48、R49、R50、R52、R53、R55、R56和R本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：约翰·卡明，艾伦·福尔，科林·菲尔丁，约翰·奥德菲尔德，霍华德·塔克，
申请(专利权)人：阿斯特拉泽尼卡公司，
类型：发明
国别省市：