吡咯并苯并二氮杂制造技术

式（Ⅰ）化合物及其盐、溶剂合物、化学保护形式和前体药物，　　　　＊＊＊　　（Ⅰ）　　　　其中：　　　　Ｒ↑［６］、Ｒ↑［７］和Ｒ↑［９］独立地选自Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ↓［２］、ＮＨＲ、ＮＨＲＲ’、硝基、Ｍｅ↓［３］Ｓｎ和卤素；　　　　其中Ｒ和Ｒ’独立地选自可选被取代的Ｃ↓［１－７］烷基、Ｃ↓［３－２０］杂环基和Ｃ↓［５－２０］芳基；　　　　Ｒ↑［８］选自Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ↓［２］、ＮＨＲ、ＮＨＲＲ’、硝基、Ｍｅ↓［３］Ｓｎ和卤素，或者　　　　该化合物是二聚物，每一单体是式（Ⅰ），其中每一单体的Ｒ↑［８］基团一起构成连接单体的式－Ｘ－Ｒ”－Ｘ－的二聚物桥，其中Ｒ”是Ｃ↓［３－１２］亚烷基，该链可以被一个或多个杂原子、例如Ｏ、Ｓ、ＮＨ和／或芳族环、例如苯或吡啶中断，且每一Ｘ独立地选自Ｏ、Ｓ或ＮＨ；　　　　或者Ｒ↑［６］至Ｒ↑［９］中的任一对相邻基团一起构成基团－Ｏ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－Ｏ－，其中ｐ是１或２；且　　　　Ｒ↑［２］选自：　　　　（ｉ）可选被取代的萘基；　　　　（ｉｉ）可选被取代的噻吩基或呋喃基；和　　　　（ｉｉｉ）被下列基团取代的苯基：　　　　（ａ）一个或多个氯代或氟代基团；　　　　（ｂ）乙基或丙基；　　　　（ｃ）４－叔丁基；　　　　（ｄ）２－甲基；或　　　　（ｅ）２－与６－位的两个甲基。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及吡咯并苯并二氮杂(PBD)、确切为具有C2-C3双键、C2位芳基和该C2芳基上特定取代基的吡咯并苯并二氮杂。
技术介绍
一些吡咯并苯并二氮杂(PBD)具有识别和结合特殊DNA序列的能力；优选的序列是PuGPu。1965年发现了第一种PBD抗肿瘤抗生素安茴霉素(Leimgruber等人，J.Am.Chem.Soc.，87，5793-5795(1965)；Leimgruber等人，J.Am.Chem.Soc.，87，5791-5793(1965))。从此以后，已经报道了大量天然存在的PBD，并且针对各种类似物已经开发了十多种合成途径(Thurston等人，Chem.Rev.1994，433-465(1994))。家族成员包括abbeymycin(Hochlowski等人，J.Antibiotics，40，145-148(1987))、奇卡霉素(chicamycin)(Konishi等人，J.Antibiotics，37，200-206(1984))、DC-81(日本专利58-180487；Thurston等人，Chem.Brit.，26，767-772(1990)；Bose等人，Tetrahedron，48，751-758(1992))、mazethramycin(Kuminoto等人，J.Antibiotics，33，665-667(1980))、新茴霉素A与B(Takeuchi等人，J.Antibiotics，29，93-96(1976))、porothramycin(Tsunakawa等人，J.Antibiotics，41，1366-1373(1988))、prothracarcin(Shimizu等人，J.Antibiotics，29，2492-2503(1982)；Langley和Thurston，J.Org.Chem.，52，91-97(1987))、sibanomicin(DC-102)(Hara等人，J.Antibiotics，41，702-704(1988)；Itoh等人，J.Antibiotics，41，1281-1284(1988))、西伯利亚霉素(Leber等人，J.Am.Chem.Soc.，110，2992-2993(1988))和托马霉素(tomamycin)(Arima等人，J.Antibiotics，25，437-444(1972))。PBD的一般结构为 它们的区别在于取代基的数量、类型与位置、它们的芳族A环与吡咯并C环和C环的饱和度。在B环中，在N10-C11位存在亚胺(N＝C)、甲醇胺(NH-CH(OH))或甲醇胺甲基醚(NH-CH(OMe))，它是负责使DNA烷基化的亲电中心。所有已知的天然产物都在手性C11a位具有(S)-构型，当从C环向A环观察时，呈现右手扭转。这使它们的三维形状适合形成与B-型DNA小沟的等螺旋性，引起结合位点处的滑动配合(snugfit)(Kohn，Antibiotics III.Springer-Verlag，纽约，3-11页(1975)；Hurley和Needham-VanDevanter，Acc.Chem.Res.，19，230-237(1986))。它们在小沟中生成加合物的能力使它们能够干扰DNA的加工，因此可用作抗肿瘤剂。本专利技术人以前已经在WO 00/12508中尤其公开了下列化合物具有细胞毒性 最近，Cooper.N.等人，Chem.Commun.，16，1764-1765(2002)也公开了具有如上述化合物细胞毒性的下列化合物
技术实现思路
本专利技术人现已发现，与上面讨论的已知化合物相比，某一类这些化合物表现出惊人的对抗癌细胞系的活性。因此，本专利技术的第一方面是式(I)化合物及其盐、溶剂合物、化学保护形式和前体药物， 其中R6、R7和R9独立地选自H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NHRR’、硝基、Me3Sn和卤素；其中R和R’独立地选自可选被取代的C1-7烷基、C3-20杂环基和C5-20芳基；R8选自H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NHRR’、硝基、Me3Sn和卤素，或者该化合物是二聚物，每一单体是式(I)，其中每一单体的R8基团一起构成连接单体的式-X-R”-X-的二聚物桥，其中R”是C3-12亚烷基，该链可以被一个或多个杂原子、例如O、S、NH和/或芳族环、例如苯或吡啶中断，且每一X独立地选自O、S或NH；或者从R6至R9的任一对相邻基团一起构成基团-O-(CH2)p-O-，其中p是1或2；R2选自(i)可选被取代的萘基；(ii)可选被取代的噻吩基或呋喃基；和(iii)被下列基团取代的苯基(a)一个或多个氯代或氟代基团；(b)乙基或丙基；(c)4-叔丁基；(d)2-甲基；(e)2-与6-位的两个甲基。本专利技术的第二方面是本专利技术第一方面的化合物在治疗方法中的用途。本专利技术的第三方面是药物组合物，含有本专利技术第一方面的化合物和药学上可接受的载体或稀释剂。本专利技术的第四方面提供本专利技术第一方面的化合物在制备用于治疗增殖性疾病的药物中的用途。本领域普通技术人员能够容易地确定候选化合物是否治疗任何特定细胞类型的增殖性病症。例如，下面的实施例描述了一些测定法，它们可以方便地用于评估由特定化合物所提供的活性。术语“增殖性疾病”涉及过量或异常细胞的不希望或失控的细胞增殖，这是所不期望的，例如赘生性或增生性生长，无论体外还是体内。增殖性病症的实例包括但不限于良性、恶化前与恶性细胞增殖，包括但不限于赘生物与肿瘤(例如组织细胞瘤、神经胶质瘤、星形细胞瘤、骨瘤)、癌症(例如肺癌、小细胞肺癌、胃肠癌、肠癌、结肠癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、肝癌、肾癌、膀胱癌、胰腺癌、脑癌、肉瘤、骨肉瘤、卡波西肉瘤、黑素瘤)、白血病、银屑病、骨病、纤维增殖性障碍(例如结缔组织的)和动脉粥样硬化。可以治疗任何细胞类型，包括但不限于肺、胃肠(例如包括肠、结肠)、乳腺(乳房)、卵巢、前列腺、肝(肝脏)、肾(肾脏)、膀胱、胰腺、脑和皮肤。取代基本文所用的措辞“可选被取代”涉及可以是未取代的或者可以是被取代的母体基团。除非另有指定，本文所用的术语“取代”涉及携带一个或多个取代基的母体基团。本文所用的术语“取代基”在常规意义上表示与母体基团共价结合或者(如果适当的话)稠合的化学部分。有多种取代基都是熟知的，它们的生成方法和向各种母体基团引入的方法也是熟知的。下面详细描述取代基的实例。C1-7烷基本文所用的术语“C1-7烷基”涉及从具有1至7个碳原子的烃化合物的碳原子上除去氢原子所得到的一价部分，它可以是脂族的或脂环族的，并且可以是饱和的或不饱和的(例如部分不饱和、完全不饱和)。因而，术语“烷基”包括以下讨论的子类链烯基、炔基、环烷基等。饱和烷基的实例包括但不限于甲基(C1)、乙基(C2)、丙基(C3)、丁基(C4)、戊基(C5)、己基(C6)和庚基(C7)。饱和直链烷基的实例包括但不限于甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、正丁基(C4)、正戊基(戊基)(C5)、正己基(C6)和正庚基(C7)。饱和支链烷基的实例包括异丙基(C3)、异丁基(C4)、仲丁基(C4)、叔丁基(C4)、异戊基(C5)和新戊基(C5)。本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：D·E·瑟斯顿，P·W·霍华德，
申请(专利权)人：斯皮罗根有限公司，
类型：发明
国别省市：