新的二氮杂双环芳基衍生物制造技术

本发明专利技术涉及被发现为烟碱乙酰胆碱受体的胆碱能配体的新的二氮杂双环芳基衍生物。由于它们的药理学性质，本发明专利技术的化合物可以用于治疗与中枢神经系统（ＣＮＳ）的胆碱能系统、外周神经系统（ＰＮＳ）相关的各种疾病或障碍，与平滑肌收缩相关的疾病或障碍，内分泌疾病或障碍，与神经－变性相关的疾病或障碍，与炎症相关的疾病或病症，疼痛，和终止化学物质滥用引起的脱瘾症状。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新的二氮杂双环芳基衍生物，发现它们是烟碱性乙酰胆碱受体的胆碱能配体。由于它们的药理学性质，本专利技术的化合物可以用于治疗与中枢神经系统(CNS)胆碱能系统、外周神经系统(PNS)相关的各种疾病或障碍，与平滑肌收缩相关的疾病或障碍，内分泌疾病或障碍，与神经-变性相关的疾病或障碍，与炎症相关的疾病或障碍，疼痛，和终止化学物质滥用引起的脱瘾症状。
技术介绍
内源胆碱能神经递质乙酰胆碱通过两种类型的胆碱能受体表现其生物学作用，蕈毒碱乙酰胆碱受体(mAChR)和烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)。完全确定的是蕈毒碱乙酰胆碱受体在对记忆和识别重要的大脑区域在量上占优势，而且目标在于开发治疗与记忆相关的疾病的药物的很多研究的焦点集中在蕈毒碱乙酰胆碱受体调节剂的合成。但是，最近对开发nAChR调节剂的兴趣有所显现。一些疾病与胆碱能系统变性有关，例如早老性痴呆型老年痴呆，血管痴呆以及直接与酒精中毒相关的器质性脑损伤疾病引起的认知损伤。WO 00/58311公开了用作烟碱α7受体亚型的抑制剂的1，4-二氮杂双环壬烷一4-羧酸和羧酰胺衍生物。没有公开其他1，4-二氮杂双环壬烷-4-甲酮衍生物。专利技术概述本专利技术涉及提供新的烟碱受体的调节剂，这些调节剂用于治疗与胆碱能受体、特别是烟碱乙酰胆碱α7受体亚型相关的疾病或障碍。本专利技术的化合物还可以用作各种诊断方法中的诊断工具或监测试剂，特别是在体内受体成像(神经成像)中，并且它们可以以标记的或没有标记的形式使用。在其第一方面，本专利技术提供式I的二氮杂双环芳基衍生物 其对映异构体，或者其对映异构体的混合物，或者其前体药物，或者其药学可接受的加成盐，其中，n是1，2或3；和X和Y彼此独立地代表CR2，CR3和/或N，其中R2和R3彼此独立地代表氢，烷基，环烷基，环烷基-烷基，羟基，烷氧基，环烷氧基，氰基烷基，卤原子，卤代烷基，卤代烷氧基，氰基，氨基，硝基，芳基，芳基氧基，芳基-烷基，杂芳基和/或杂芳基氧基，其中芳基，芳基氧基，芳基-烷基，杂芳基和杂芳基氧基可以任选地被卤原子，卤代烷基，卤代烷氧基，氰基，氨基，硝基和/或式R′CONH-的基团取代一次或两次，其中R′代表氢或烷基；和R1代表氢，烷基，环烷基，环烷基-烷基，羟基，烷氧基，环烷氧基，氰基烷基，卤原子，卤代烷基，卤代烷氧基，氰基，氨基，硝基，芳基，或杂芳基，其中芳基或杂芳基可以任选地被烷基，卤原子，卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基，氰基，氨基，硝基和/或式R′CONH-，R′SO2NH-或(R′SO2)2N-的基团取代一次或两次，其中R′代表氢，烷基，环烷基，卤代烷基，链烯基，苯基或苄基；或者式芳基-烷基-，芳基-Z-(烷基)m-，芳基-C≡C-，杂芳基-Z-(烷基)m-或杂芳基-C≡C-的基团，其中m是0或1；并且Z代表O或S；并且其中芳基和杂芳基可以任选地被烷基，卤原子，卤代烷基，羟基，烷氧基，卤代烷氧基，氰基，氨基，硝基和/或式R′CONH-，R′SO2NH-或(R′SO2)2N-的基团取代一次或两次，其中R′代表氢或烷基；或者R1和R2，或R1和R3和它们所键合的碳原子一起，形成苯并稠合的芳香碳环，其中苯并稠合的芳香碳环可以任选地被烷基，环烷基，环烷基-烷基，羟基，烷氧基，环烷氧基，氰基烷基，卤原子，卤代烷基，卤代烷氧基，卤代烷氧基，氰基，氨基，硝基和/或式R′CONH-的基团取代一次或两次，其中R′代表氢或烷基。第二方面，本专利技术提供含有治疗有效量的本专利技术的二氮杂双环芳基衍生物或者其药学可接受的加成盐，和至少一种药学可接受载体或稀释剂的药物组合物。从另一方面来看，本专利技术涉及本专利技术的二氮杂双环芳基衍生物或者其药学可接受的加成盐用于制备治疗、预防或减轻哺乳动物，包括人的疾病或障碍或病症的药物组合物/药物中的用途，所述疾病、病症或状况对胆碱能受体的调节有应答。另一方面，本专利技术提供治疗、预防或减轻活动物体，包括人的疾病、障碍或病症的方法，所述疾病、障碍或病症对胆碱能受体的调节有应答，该方法包括对有此需要的活动物体施用治疗有效量的本专利技术的二氮杂双环芳基衍生物的步骤。从下面的详细描述和实施例，本专利技术的其他目的对于本领域技术人员是显而易见的。本专利技术的详细公开二氮杂双环芳基衍生物在第一方面，本专利技术提供式I的二氮杂双环芳基衍生物 其对映异构体，或者其对映异构体的混合物，或者其前体药物，或者其药学可接受的加成盐，其中，n是1，2或3；和X和Y彼此独立地代表CR2，CR3和/或N，其中R2和R3彼此独立地代表氢，烷基，环烷基，环烷基-烷基，羟基，烷氧基，环烷氧基，氰基烷基，卤原子，卤代烷基，卤代烷氧基，氰基，氨基，硝基，芳基，芳基氧基，芳基-烷基，杂芳基和/或杂芳基氧基，其中芳基，芳基氧基，芳基-烷基，杂芳基和杂芳基氧基可以任选地被卤原子，卤代烷基，卤代烷氧基，氰基，氨基，硝基和/或式R′CONH-的基团取代一次或两次，其中R′代表氢或烷基；和R1代表氢，烷基，环烷基，环烷基-烷基，羟基，烷氧基，环烷氧基，氰基烷基，卤原子，卤代烷基，卤代烷氧基，氰基，氨基，硝基，芳基，或杂芳基，其中芳基或杂芳基可以任选地被烷基，卤原子，卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基，氰基，氨基，硝基和/或式R′CONH-，R′SO2NH-或(R′SO2)2N-的基团取代一次或两次，其中R′代表氢，烷基，环烷基，卤代烷基，链烯基，苯基或苄基；或者式芳基-烷基-，芳基-Z-(烷基)m-，芳基-C≡C-，杂芳基-Z-(烷基)m-或杂芳基-C≡C-的基团，其中m是0或1；并且Z代表O或S；并且其中芳基和杂芳基可以任选地被烷基，卤原子，卤代烷基，羟基，烷氧基，卤代烷氧基，氰基，氨基，硝基和/或式R′CONH-，R′SO2NH-或(R′SO2)2N-的基团取代一次或两次，其中R′代表氢或烷基；或者R1和R2，或R1和R3和它们所键合的碳原子一起，形成苯并稠合的芳香碳环，其中苯并稠合的芳香碳环可以任选地被烷基，环烷基，环烷基-烷基，羟基，烷氧基，环烷氧基，氰基烷基，卤原子，卤代烷基，卤代烷氧基，氰基，氨基，硝基和/或式R′CONH-的基团取代一次或两次，其中R′代表氢或烷基。在优选的实施方案中，本专利技术提供式I的二氮杂双环芳基衍生物，其中X代表CR3或N，其中R3代表氢，烷基，环烷基，环烷基-烷基，烷氧基，环烷氧基，氰基烷基，卤原子，CF3，OCF3，CN，氨基，硝基，芳基，芳基氧基，杂芳基或杂芳基氧基；R1和R2各自独立地代表氢，烷基，环烷基，环烷基-烷基，烷氧基，环烷氧基，氰基烷基，卤原子，CF3，OCF3，CN，氨基，硝基，芳基，芳基氧基，杂芳基或杂芳基氧基；或者R1和R2和它们所键合的碳原子一起形成苯并稠合的芳香碳环。在优选的实施方案中，本专利技术提供式I的二氮杂双环芳基衍生物，其中X和Y各自独立地代表CR2或N，其中R2代表氢，烷基，环烷基，环烷基-烷基，烷氧基，环烷氧基，氰基烷基，卤原子，卤代烷基，卤代烷氧基，氰基，氨基，硝基，芳基，芳基氧基，杂芳基或杂芳基氧基，其中芳基，芳基氧基，杂芳基或杂芳基氧基可以任选地被卤原子，卤代烷基，卤代烷氧基，氰基，氨基，硝基，和/或式R′CONH-的基团取代一次或两次，其中R′代表氢或烷基；和R1代表氢，烷基，环烷基，环烷基-烷基本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ代表的二氮杂双环芳基衍生物＊＊＊（Ⅰ）其对映异构体，或者其对映异构体的混合物，或者其前体药物，或者其药学可接受的加成盐，其中，ｎ是１，２或３；和Ｘ和Ｙ，彼此独立地，代表ＣＲ↑［２］，ＣＲ↑［３］和／或 Ｎ，其中Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］彼此独立地代表氢，烷基，环烷基，环烷基－烷基，羟基，烷氧基，环烷氧基，氰基烷基，卤原子，卤代烷基，卤代烷氧基，氰基，氨基，硝基，芳基，芳基氧基，芳基－烷基，杂芳基和／或杂芳基氧基，其中芳基，芳基氧基，芳基－烷基，杂芳基和杂芳基氧基可以任选地被卤原子，卤代烷基，卤代烷氧基，氰基，氨基，硝基和／或式Ｒ′ＣＯＮＨ－的基团取代一次或两次，其中Ｒ′代表氢或烷基；和Ｒ↑［１］代表氢，烷基，环烷基，环烷基－烷基，羟基，烷氧基，环烷氧基，氰基烷基 ，卤原子，卤代烷基，卤代烷氧基，氰基，氨基，硝基，芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基可以任选地被烷基，卤原子，卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基，氰基，氨基，硝基和／或式Ｒ′ＣＯＮＨ－，Ｒ′ＳＯ↓［２］ＮＨ－或（Ｒ′ＳＯ↓［２］）↓［２］Ｎ－的基团取代一次或两次，其中Ｒ′代表氢，烷基，环烷基，卤代烷基，链烯基，苯基或苄基；或者式芳基－烷基－，芳基－Ｚ－（烷基）↓［ｍ］－，芳基－Ｃ≡Ｃ－，杂芳基－Ｚ－（烷基）↓［ｍ］－或杂芳基－Ｃ≡Ｃ－的基团，其中ｍ是０或１；并且 Ｚ代表Ｏ或Ｓ；　并且其中芳基和杂芳基可以任选地被烷基，卤原子，卤代烷基，羟基，烷氧基，卤代烷氧基，氰基，氨基，硝基和／或式Ｒ′ＣＯＮＨ－，Ｒ′ＳＯ↓［２］ＮＨ－或（Ｒ′ＳＯ↓［２］）↓［２］Ｎ－的基团取代一次或两次，其中Ｒ′代表氢或 烷基；或者Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］，或Ｒ↑［１］和Ｒ↑［３］，和它们所键合的碳原子一起，形成苯并稠合的芳香碳环，其中苯并稠合的芳香碳环可以任选地被烷基，环烷基，环烷基－烷基，羟基，烷氧基，环烷氧基，氰基烷基，卤原子，卤代烷基，卤代烷氧 基，氰基，氨基，硝基和／或式Ｒ′ＣＯＮＨ－的基团取代一次或两次，其中Ｒ′代表氢或烷基。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：D彼得斯，GM奥尔森，EO尼尔森，TD约恩森，PK阿林，
申请(专利权)人：神经研究公司，
类型：发明
国别省市：DK[丹麦]