本发明专利技术涉及通式（Ⅰ）的３－吗啉酮衍生物６－芳氧甲基－４－芳基－３－吗啉酮。其中Ｚ代表氧或者硫，Ｘ代表氢、Ｃ↓［１－４］烷基、烷氧基、卤素，Ｙ代表氢、Ｃ↓［１－４］烷基、烷氧基、卤素、硝基。本发明专利技术还涉及该化合物的制备方法，即将３－芳氧基－１，２－环氧丙烷与芳胺化合物在氧化铝催化下进行反应制备β－氨基醇衍生物，再将制得的β－氨基醇衍生物与氯乙酰氯在冰浴条件下反应制备２－氯－Ｎ－（２－羟基－３－芳氧基丙基）－Ｎ－芳基乙酰胺；最后该酰胺化合物在氢化钠存在条件下发生自身关环即得６－芳氧甲基－４－芳基－３－吗啉酮。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及3-吗啉酮衍生物及其制备方法，尤其涉及6-芳氧甲基-4-芳基-3-吗啉酮及其合成、分离、纯化方法。
技术介绍
吗啉酮衍生物是一种重要的化合物。人们对该类结构化合物已非常感兴趣，尤其是对2-吗啉酮衍生物已经进行了广泛探索。已经合成的2-吗啉酮衍生物的生物活性表明，该类衍生物具有抗高血脂，降胆固醇，治疗动脉硬化以及消炎等药理活性。如专利号为ZA7603334，US4237132，JP52083676，JP51146479，US3840536，US20030212062A1的专利所涉及的2-吗啉酮衍生物结构；另外还有专利如CN1479729A，US6140326涉及到2-吗啉酮衍生物作为光稳定剂的应用。然而，目前人们对3-吗啉酮衍生物的研究尚不多见。只有如专利号为US6265402，US3308121，US6265402B1的专利所涉及的3-吗啉酮衍生物。该类衍生物具有消炎，舒缓肌肉，扩张气管以及抑制磷酸二酯酶等药理活性，其制备方法包括1)美国专利US6265402B1涉及的以酮和三甲基硅基甲腈作为原料，经过五步反应制备。2)美国专利US3308121涉及的以氨基醇作为原料，在氢化钠存在的条件下与卤代酰基化合物反应制备。纵观已经发表的化合物结构，发现已合成3-吗啉酮衍生物的种类有限，且已知的各种制备方法存在各种不足，远远不能满足筛选优良药物的需要。经检索，在已知的3-吗啉酮衍生物中，涉及其杂环化合物即6-芳氧甲基-4-芳基-3-吗啉酮衍生物以及该类衍生物的制备方法，目前国内外尚未见报道。
技术实现思路
针对现有3-吗啉酮衍生物中杂环化合物及其制备方法的不足，本专利技术的目的在于提供一种6-芳氧甲基-4-芳基-3-吗啉酮及其合成、分离、纯化方法。本专利技术的3-吗啉酮衍生物6-芳氧甲基-4-芳基-3-吗啉酮用下述通式(I)表示 其中Z代表氧或硫， X代表氢、C1～4烷基、烷氧基、卤素之一，Y代表氢、C1～4烷基、烷氧基、卤素、硝基之一。具体地说，上文所述的化合物中Z代表氧或硫；X代表2-甲基，2-乙基，2-丙基，2-异丙基，2-丁基，2-异丁基，2-叔丁基，2-仲丁基，4-甲基，4-乙基，4-丙基，4-异丙基，4-丁基，4-异丁基，4-叔丁基，4-仲丁基，2-甲氧基，2-乙氧基，4-甲氧基，4-乙氧基，2-氯，2-溴，4-氯，4-溴之一；Y代表2-甲基，2-乙基，2-丙基，2-异丙基，2-丁基，2-异丁基，2-叔丁基，2-仲丁基，4-甲基，4-乙基，4-丙基，4-异丙基，4-丁基，4-异丁基，4-叔丁基，4-仲丁基，2-甲氧基，2-乙氧基，4-甲氧基，4-乙氧基，2-氯，2-溴，4-氯，4-溴，2-硝基，4-硝基之一。其中，Z优选氧，X优选氢、烷氧基、卤素之一，Y优选氢、卤素、硝基之一。其中，Z进一步优选O，X进一步优选H、OCH3、Cl、Br之一，Y进一步优选H、Cl、Br、NO2之一。其中，Z最优选O，X最优选H、4-OCH3、4-Cl之一，Y最优选H、4-Cl、4-NO2之一。上述通式(I)表示所述化合物的制备方法，该方法由如下步骤组成1)将3-芳氧基-1，2-环氧丙烷与芳胺化合物以其摩尔数为1∶(1.1～2)的比例加入到极性溶剂或非极性溶剂中，以与3-芳氧基-1，2-环氧丙烷摩尔比为5～10倍的量加入催化剂，在0℃～回流温度下，回流反应1～30小时；过滤出催化剂，减压浓缩，浓缩物用硅胶柱层析分离，所用展开剂为石油醚/乙酸乙酯，其体积比是(1～5)∶1，即制得β-氨基醇衍生物1-芳氧基-3-芳氨基-异丙醇；2)将1-芳氧基-3-芳氨基-异丙醇与氯乙酰氯以其摩尔数为1∶(1.1～2)的比例加入到极性溶剂或非极性溶剂中，以与1-芳氧基-3-芳氨基-异丙醇摩尔比为1.1～2倍的量加入缚酸剂，在0℃～25℃下，反应1～5小时；升温蒸出极性溶剂或非极性溶剂和未反应的氯乙酰氯，将剩余混合物冷却至室温，加入剩余混合物体积量5～10倍的水，再用2～10倍水量的乙酸乙酯萃取，重复三次，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，浓缩物用硅胶柱层析分离，所用展开剂为石油醚/乙酸乙酯，其体积比是(1～5)∶1，即制得2-氯-N-(2-羟基-3-芳氧基丙基)-N-芳基乙酰胺；3)以-25℃～0℃条件，将2-氯-N-(2-羟基-3-芳氧基丙基)-N-芳基乙酰胺与碱以其摩尔数为1∶(1.1～2)的比例加入到极性溶剂或非极性溶剂中，反应1～5小时；升温蒸出极性溶剂或非极性溶剂，加入剩余混合物体积量5～10倍的水，再用2～10倍水量的乙酸乙酯萃取，重复三次，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，浓缩物用硅胶柱层析分离，所用展开剂为石油醚/乙酸乙酯，其体积比是(1～5)∶1，即制得6-芳氧甲基-4-芳基-3-吗啉酮；其中步骤1)所述的极性溶剂或非极性溶剂是甲醇，乙醇，氯仿，二氯甲烷，四氢呋喃，苯，甲苯之一；步骤1)所述的催化剂是活性氧化铝；步骤2)所述的缚酸剂是三乙胺，吡啶，Na2CO3，K2CO3，Cs2CO3之一；步骤3)所述的碱是NaH，Na2CO3，K2CO3，Cs2CO3之一。其中，所述展开剂石油醚/乙酸乙酯的体积比优选是(1～2)∶1。其中，步骤1)所述的回流反应时间优选是1～15小时。其中，步骤1)所述的回流反应时间最优选是1～10小时。其中，步骤1)所述的β-氨基醇衍生物1-芳氧基-3-芳氨基-异丙醇，还可进一步用石油醚/乙酸乙酯进行重结晶纯化，制得纯品。其中步骤1)中3-芳氧基-1，2-环氧丙烷与芳胺化合物摩尔数比优选为1∶(1.1～1.5)；步骤2)中1-芳氧基-3-芳氨基-异丙醇与氯乙酰氯摩尔数比优选为1∶(1.1～1.5)；步骤3)中2-氯-N-(2-羟基-3-芳氧基丙基)-N-芳基乙酰胺与碱的摩尔数比优选为1∶(1.1～1.2)。上述通式(I)表示所述化合物的制备，还可以由下列反应式表述 其中，反应式所示Z、X、Y如前所述。本专利技术制备的6-芳氧甲基-4-芳基-3-吗啉酮衍生物可以作为药物用作细胞凋亡诱导剂、抗肿瘤等，在化学遗传学研究等方面具有广泛的应用。具体实施例方式实施例16-苯氧甲基-4-苯基吗啉-3-酮的制备1)3克(0.020摩尔)3-苯氧基-1，2-环氧丙烷加入到30毫升四氢呋喃中，再加入2.05克(0.022摩尔)苯胺，然后加入12克氧化铝搅拌回流6小时。冷至室温，过滤分离氧化铝，升温减压蒸出四氢呋喃，剩余物用硅胶柱层析分离(展开剂为石油醚/乙酸乙酯＝2∶1，体积比)，得到氨基醇化合物1-苯氧基-3-苯氨基-异丙醇(2.43克)，收率为50％。2)0.49克(0.002摩尔)1-苯氧基-3-苯氨基-异丙醇加入到5毫升四氢呋喃中，再加入0.30克(0.0022摩尔)碳酸钾，然后冰浴下加入0.25克(0.0022摩尔)氯乙酰氯，继续在冰浴下反应2小时后，升温减压蒸出四氢呋喃，将剩余混合物冷至25℃，加入10毫升水，用乙酸乙酯萃取三次(每次20毫升)，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，剩余物用硅胶柱层析分离(展开剂为石油醚/乙酸乙酯＝2∶1，体积比)，得到2-氯-N-(2-羟基-3-苯氧基丙基)-N-苯基乙酰胺(0.45克)，收率为70％。3)首先将0.026克(0.0011摩尔)氢化钠用石油醚洗三次本文档来自技高网...
【技术保护点】
下述通式（Ⅰ）的化合物： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中： Ｚ代表氧或硫， Ｘ代表氢、Ｃ↓［１～４］烷基、烷氧基、卤素之一， Ｙ代表氢、Ｃ↓［１～４］烷基、烷氧基、卤素、硝基之一。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：赵宝祥，谭伟，
申请(专利权)人：山东大学，
类型：发明
国别省市：88[中国|济南]
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