一种7-乙基色醇的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种７－乙基色醇的制备方法，包括：２，３－二氢呋喃与邻乙基苯肼盐酸盐在水的作用下，在乙二醇醚类溶剂中于－２０℃～溶剂沸点的温度范围内进行反应，后处理得产物。本发明专利技术所述的７－乙基色醇的制备方法收率好，操作方便，产品纯度高，从而进一步制备依托度酸，适合于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种7-乙基色醇的制备方法。
技术介绍
7-乙基色醇是非甾体抗炎药物原料依托度酸的关键中间体，其合成方法可经由(1)2，3-二氢呋喃在二氧六环中室温下，与邻乙基苯肼盐酸盐成腙，然后95℃下反应而制得，经色谱柱分离纯化(US4585877)，(2)乙二醇二-(四氢呋喃基)醚在乙二醇单甲醚中，与邻乙基苯肼盐酸盐反应而得(JP58192867)，(3)邻乙基苯胺在硫酸镉的催化下，高温下，与乙二醇环合7-乙基吲哚；再经氯乙酰氯取代，氢化锂还原而得(CA 1149396)。上述方法中，方法(1)反应收率低，且通过柱色谱分离纯化，不适合工业化生产，方法(2)乙二醇二-(四氢呋喃基)醚不是一种常见的化工原料，并使用了三倍摩尔比的邻乙基苯肼盐酸盐，成本较高，方法(3)要求反应温度高，且过程复杂，不适合工业化生产。
技术实现思路
为克服现有技术中反应收率低、生产成本高，过程复杂的缺点，本专利技术提供了一种7-乙基色醇的制备方法。所述的7-乙基色醇如(III)所示，所述的的制备方法包括如(I)的2，3-二氢呋喃与如(II)的邻乙基苯肼盐酸盐在水的作用下，在如式(IV的乙二醇醚类溶剂中于-20℃～溶剂沸点的温度范围内进行反应，后处理得所述产物；RO-(CH2)2-OR′(IV)其中式(IV)中R、R′各自独立为氢或C1～C4的饱和脂肪烃基。反应式如下 所述的2，3-二氢呋喃∶邻乙基苯肼盐酸盐∶水的摩尔比优选为1∶1/3～3∶1/5～5，更优选为1∶2/3～1.5∶1/2～2。所述的2，3-二氢呋喃与乙二醇醚类溶剂的重量比优选为1∶1～20，更优选为1∶5～10。所述的式(IV)中R、R′各自如氢原子、甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环丙基甲基等；乙二醇醚类溶剂优选为下列之一乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、乙二醇正丙醚、乙二醇异丙醚、乙二醇正丁醚、乙二醇异丁醚、乙二醇叔丁醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、乙二醇二正丙醚、乙二醇二异丙醚、乙二醇二正丁醚、乙二醇二异丁醚、乙二醇二叔丁醚，更优选为乙二醇单甲醚或乙二醇单乙醚。所述的反应温度优选为60～120℃。依本专利技术所述制备方法得到的7-乙基色醇，经与3-氧代戊酸甲酯(丙酰乙酸甲酯V)反应制得依托度甲酯(VI)，所得酯进一步水解后制得相应的具有药用价值的依托度酸(VII)，总反应式为 本专利技术所述的7-乙基色醇的制备方法收率好，操作方便，产品纯度高，从而进一步制备依托度酸，适合于工业化生产。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术作进一步说明，但本专利技术的保护范围并不限于此。实施例1 7-乙基色醇的的制备在一500mL的反应瓶中，加入70克的2，3-二氢呋喃，350克乙二醇单甲醚，搅拌均匀，待用。在另一1500mL的反应瓶中，加入350克乙二醇单甲醚，18克水，173克的邻乙基苯肼盐酸盐，加热到80℃，然后，将上述2，3-二氢呋喃的乙二醇单甲醚溶液滴加到该反应液中，加毕，反应6小时，浓缩蒸去乙二醇单甲醚，加水600克，二氯甲烷300克，搅拌分层后，将二氯甲烷浓缩，减压蒸馏，收集馏份180-200℃(5mmHg)，得淡黄色固体106克，熔点55-62℃，纯度91.8％(GC)，折纯收率51.6％。实施例2～12改变实施例1所示反应的原料用量及条件，从而得到的产物结果如表1所示。表1 实施例13-20改变乙二醇醚类溶剂的种类，其它均同实施例1，反应结果如表2所示。表权利要求1.一种7-乙基色醇的制备方法，包括2，3-二氢呋喃与邻乙基苯肼盐酸盐在水的作用下，在如式(IV)的乙二醇醚类溶剂中于-20℃～溶剂沸点的温度范围内进行反应，后处理得所述产物；RO-(CH2)2-OR′ (IV)其中式(IV)中R、R′各自独立为氢或C1～C4的饱和脂肪烃基。2.如权利要求1所述的7-乙基色醇的制备方法，其特征在于所述的2，3-二氢呋喃∶邻乙基苯肼盐酸盐∶水的摩尔比为1∶1/3～3∶1/5～5。3.如权利要求2所述的7-乙基色醇的制备方法，其特征在于所述的2，3-二氢呋喃∶邻乙基苯肼盐酸盐∶水的摩尔比为1∶2/3～1.5∶1/2～2。4.如权利要求1所述的7-乙基色醇的制备方法，其特征在于所述的2，3-二氢呋喃与乙二醇醚类溶剂的重量比为1∶1～20。5.如权利要求4所述的7-乙基色醇的制备方法，其特征在于所述的2，3-二氢呋喃与乙二醇醚类溶剂的重量比为1∶5～10。6.如权利要求1所述的7-乙基色醇的制备方法，其特征在于所述的式(IV)中的R和R′各自独立为下列之一氢原子、甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环丙基甲基。7.如权利要求6所述的7-乙基色醇的制备方法，其特征在于所述的乙二醇醚类溶剂为下列之一乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、乙二醇正丙醚、乙二醇异丙醚、乙二醇正丁醚、乙二醇异丁醚、乙二醇叔丁醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、乙二醇二正丙醚、乙二醇二异丙醚、乙二醇二正丁醚、乙二醇二异丁醚、乙二醇二叔丁醚。8.如权利要求7所述的7-乙基色醇的制备方法，其特征在于所述的乙二醇醚类溶剂为乙二醇单甲醚。9.如权利要求7所述的7-乙基色醇的制备方法，其特征在于所述的乙二醇醚类溶剂为乙二醇单乙醚。10.如权利要求1～9之一所述的7-乙基色醇的制备方法，其特征在于所述的反应温度为60～120℃。全文摘要本专利技术涉及，包括2，3－二氢呋喃与邻乙基苯肼盐酸盐在水的作用下，在乙二醇醚类溶剂中于－20℃～溶剂沸点的温度范围内进行反应，后处理得产物。本专利技术所述的7－乙基色醇的制备方法收率好，操作方便，产品纯度高，从而进一步制备依托度酸，适合于工业化生产。文档编号C07D209/12GK1740154SQ20051006046公开日2006年3月1日 申请日期2005年8月23日 优先权日2005年8月23日专利技术者游金宗, 蒋善会 申请人:杭州科本化工有限公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种７－乙基色醇的制备方法，包括：２，３－二氢呋喃与邻乙基苯肼盐酸盐在水的作用下，在如式（Ⅳ）的乙二醇醚类溶剂中于－２０℃～溶剂沸点的温度范围内进行反应，后处理得所述产物；　　　　ＲＯ－（ＣＨ↓［２］）↓［２］－ＯＲ′　　（Ⅳ）　　　　其中式（Ⅳ）中Ｒ、Ｒ′各自独立为氢或Ｃ↓［１］～Ｃ↓［４］的饱和脂肪烃基。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：游金宗，蒋善会，
申请(专利权)人：杭州科本化工有限公司，
类型：发明
国别省市：86[中国|杭州]