具有止痛活性的吲唑酰胺类制造技术

本发明专利技术涉及吲唑酰胺（Ⅰ）及其与药物上可接受的酸形成的加成盐、其制备方法和含有它们的药物组合物，其中Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７和Ｒ８具有本说明书中指定的含义。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及具有止痛活性的吲唑酰胺类、其制备方法和含有它们的药物组合物。慢性疼痛广泛存在。在成年人群中平均约20％患有该病。这种类型的疼痛一般与慢性损害和/或变性过程相关。特征在于慢性疼痛的病理情况的典型实例为类风湿性关节炎、骨关节炎、纤维肌痛、神经病变等。。目前使用的止痛药主要属于两类合并了止痛活性与抗炎活性的非类固醇类抗炎药(NSAIDs)和麻醉性镇痛剂。这些类型构成了由世界卫生组织对疼痛的药物治疗提出的具有三种等级的″止痛规模″的基础。慢性疼痛通常导致虚弱并使得工作能力丧失和生活质量变差。由此它会对经济和社会产生影响。此外，有大量患者的疼痛疾病仍然没有合适的治疗方法。投入到鉴定合适的止痛化合物上的广泛研究努力尚未产生可观察到的结果。目前令人意外地发现一族新的吲唑酰胺类具有这些特性。本专利技术由此在第一个方面中涉及通式I的吲唑酰胺及其与药物上可接受的有机酸和无机酸形成的酸加成盐 其中X为NHC(O)或C(O)NH基团；R1为氢或卤原子或氨基羰基、乙酰氨基、磺酰基甲基、氨基磺酰基甲基、直链或支链C1-3烷基或C1-3烷氧基；R2为氢原子或直链或支链C1-6烷基或芳基(C1-3)烷基，其中上述基团任选被一个或多个选自卤原子、C1-3烷基和C1-3烷氧基的取代基取代；R3和R4相同或不同，为氢或卤原子或氨基、硝基、羟基、直链或支链C1-3烷基、C1-3烷氧基、二(C1-3)烷氨基、乙酰氨基或O-(C1-3)烷基苯基；或R3和R4一起形成5-至7-元环，其中所述环原子中的一个或两个可以为选自N、S和O的杂原子；R5、R6、R7和R8相同或不同，为H或甲基。R1的优选含义为H、甲基和甲氧基；R2的优选含义为H、甲基和异丙基；R3的优选含义为H、甲基、羟基、氨基和二甲氨基。R4的优选含义为H、甲基和羟基。R5、R6、R7和R8的优选含义为H。通过两种实验性大鼠模型证实通式(I)化合物的止痛活性CFA诱发的机械性痛觉过敏和链脲霉素诱发的糖尿病性神经病中的机械性痛觉过敏。正如现有技术中已知的，可以将上述实验模型视为对人体内活性的预测。CFA-诱发的痛觉过敏代表了一种综合征，其特征在于致力于控制炎症反应和与干扰疼痛感觉的情况出现的回路活化。特别地，注射CFA能够诱导外周″炎性混合物″(炎性反应介体和产生疼痛的媒介物)释放，而这种″炎性混合物″可以导致局部损伤且重要的是在脊髓中持续扩大疼痛感觉的生化改变。正如众所周知的，该模型构成了用于治疗人中的炎性痛且特别是控制诸如痛觉过敏和异常性疼痛这类情况的研究药物的验证工具。特征在于这类与变性炎症过程相关的疼痛的人体病理情况的典型实例为类风湿性关节炎和骨关节炎。作为组成部分，链脲霉素在大鼠中诱发的糖尿病性神经病代表了胰岛素依赖性综合征，其特征在于运动和感觉神经传导速度下降且出现一系列疼痛感觉异常。正如众所周知的，这种实验模型构成了用于治疗人中神经性疼痛的研究药物的有用工具。该模型特别代表了一大组类型的神经性疼痛的验证实例，其特征在于诸如作为神经系统原发损害或机能障碍后发生的痛觉过敏和异常性疼痛这类现象。特征在于这种类型的机能障碍和存在神经性疼痛的人体病理情况的典型实例为糖尿病、癌症、免疫缺陷、创伤、局部缺血、多发性硬化、坐骨神经痛、三叉神经痛和疱疹后综合征。本专利技术在第二各方面中涉及制备通式(I)化合物及其与药物上可接受的有机物和无机酸形成的酸加成盐的方法，其特征在于包括下列步骤a)使通式(II)的胺与通式(IIIa)或通式(IIIb)的吲唑羧酸衍生物缩合，其中通式(II)的结构式如下 其中X、R3、R4、R5、R6、R7和R8具有上述给出的含义；其中通式(IIIa)的结构式如下 其中R1和R2具有上述给出的含义，且Y为Cl或Br原子或基团OR或OC(O)R，其中R为含有1-6个碳原子的直链或支链烷基；其中通式(IIIb)的结构式如下 其中R1具有上述给出的含义；从而得到通式(I)的吲唑酰胺；和b)任选使通式(I)的吲唑酰胺与药物上可接受的有机物或无机酸形成酸加成的盐。按照常规方法、例如通过用合适的卤化物使异哌啶甲酰胺(isonipecotamide)烷基化、随后将酰胺还原成伯胺(WO98/07728)或通过用苯甲醛保护氨基甲基哌啶(《合成通讯》(SyntheticCommunications)22(16)，2357-2360，1992)、用合适的卤化物烷基化并脱保护而得到通式(II)的胺。通式(II)的中间体为新的，其中X、R3、R4、R5、R6、R7和R8具有上述含义。本专利技术在第三个方面中涉及通式(II)的中间体，其中X、R3、R4、R5、R6、R7和R8具有上述含义。还可以按照常规方法获得通式(IIIa)和(IIIb)的吲唑类。例如，可以使用亚硫酰氯由相应的酸获得通式(IIIa)的化合物，其中Y为氯(《药物化学杂志》(J.Med.Chem)，1976，Vol.19(6)，pp.778-783)，同时可以通过乙酯的酯化反应或已知用于形成混合酸酐类的反应获得通式(IIIa)的化合物，其中Y为OR或OC(O)R(R.C.Larock，《综合有机转化》(Comprehensive Organic Transformations)，VCH，pp.965-966)。由此可以按照J.O.C.1958，Vol. 23p. 621获得通式(IIIb)的化合物。在本专利技术方法的一个实施方案中，通过在有合适的稀释剂存在和0-140℃的温度下使通式(II)的化合物与其中Y为氯的通式(IIIa)的化合物或与通式(IIIb)化合物反应0.5-20小时的时间进行步骤(a)。优选反应温度在15-40℃的范围。反应时间有利的是在1-14小时的范围。优选所述的稀释剂为质子惰性的、极性或非极性的。甚至更优选它为质子惰性的非极性稀释剂。合适的质子惰性非极性稀释剂的实例是芳香烃类，例如甲苯。合适的质子惰性极性稀释剂的实例为二甲基甲酰胺和二氯甲烷。在使用通式(IIIa)化合物的实施方案中，其中Y为Cl或Br，上述步骤(a)可以在有有机酸或无机酸受体存在下进行。合适的有机酸受体的实例为吡啶、三乙胺等。合适的无机酸受体的实例为碱金属碳酸盐和碳酸氢盐。在本专利技术方法的步骤(b)中，优选首先进行药物上可接受的有机酸或无机酸与步骤a)中获得的通式(I)的吲唑酰胺的加成，此后进行分离所述吲唑酰胺的步骤。药物上可接受的酸的典型实例为草酸、马来酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、琥珀酸、酒石酸、乳酸、盐酸、磷酸、硫酸。本专利技术在第四个方面中涉及药物组合物，它含有有效量的通式(I)的化合物或其与药物上可接受的酸形成的加成盐以及至少一种药物上可接受的惰性组分。可以有用地用本专利技术的药物组合物治疗的病理情况的典型实例为慢性疼痛。一般来说，这种慢性疼痛指的是慢性损害或变性过程，例如类风湿性关节炎、骨关节炎、肿瘤疼痛、神经性疼痛等。优选将本专利技术的药物组合物制备成合适的剂型形式。合适的剂型的实例为口服给药用片剂、胶囊、包衣片、颗粒、溶液或糖浆剂；局部给药用霜剂、软膏和含药的贴剂以及注射、喷雾或眼部给药用无菌溶液。有利的是，可以将这些剂型配制成可确保通式(I)化合物或其与药物上可接受酸形成的盐在一定时间内受控释放。特别地，随治疗类型的不同，所本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式Ⅰ的吲唑酰胺及其与药物上可接受的有机酸和无机酸形成的酸加成盐：＊＊＊（Ⅰ）　其中Ｘ为ＮＨＣ（Ｏ）或Ｃ（Ｏ）ＮＨ基团；Ｒ１为氢或卤原子或氨基羰基、乙酰氨基、磺酰基甲基、氨基磺酰基甲基、直链或支链Ｃ↓［１ －３］烷基或Ｃ↓［１－３］烷氧基；Ｒ２为氢原子或直链或支链Ｃ↓［１－６］烷基或芳基（Ｃ↓［１－３］）烷基，其中上述基团任选被一个或多个选自卤原子、Ｃ↓［１－３］烷基和Ｃ↓［１－３］烷氧基的取代基取代；Ｒ３和Ｒ４相同或不同，为 氢或卤原子或氨基、硝基、羟基、直链或支链Ｃ↓［１－３］烷基、Ｃ↓［１－３］烷氧基、二（Ｃ↓［１－３］）烷氨基、乙酰氨基或Ｏ－（Ｃ↓［１－３］）烷基苯基；或Ｒ３和Ｒ４一起形成５－至７－元环，其中所述环原子中的一个或两个可以为选自Ｎ、Ｓ 和Ｏ的杂原子；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７和Ｒ８相同或不同，为Ｈ或甲基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：MA阿里希，N卡佐尔拉，A古格利尔莫蒂，G弗尔罗蒂，G鲁纳，L普兰扎尼，
申请(专利权)人：方济各安吉利克化学联合股份有限公司，
类型：发明
国别省市：IT[意大利]