苯并呋喃衍生物和它们作为抗抑郁剂与抗焦虑剂的用途制造技术

新颖的式（Ⅰ）苯并呋喃衍生物，其中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｘ、Ｙ、Ｚ和ｍ具有专利权利要求１所示含义，它们对５－ＨＴ↓［１Ａ］受体具有强大的亲和性。这些化合物抑制血清素再摄取，表现血清素－激动与－拮抗性质，适合作为抗抑郁剂、抗焦虑剂、抗精神病剂、精神抑制剂和／或抗高张剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及式I苯并呋喃衍生物 其中R1表示被OH、OA、CN、Hal、COR或CH2R单-或二-取代；R表示OH、OA、NH2、NHA或NA2；R2表示H、A、Ar、CH2-Ar或CH2-OH；A表示具有1、2、3、4、5或6个原子的烷基；Z表示CH2或CO；Y表示一条键或CH2；X表示CH2OH、CH2OA或COR；m表示2、3、4、5或6，及其药学上可用的衍生物、溶剂化物和立体异构体、包括其任意比例的混合物。本专利技术基于发现了新颖的化合物具有重要的性质，特别是用于药物制备的那些。其他吲哚衍生物可从EP 648767(Merck)、WO 00/78716(TorayIndustries，Inc.)或WO 90/05721获知。已经发现，根据本专利技术的式I化合物及其生理学上可接受的酸加成盐是被良好耐受的，具有重要的药理性质，因为它们对中枢神经系统具有作用，特别是5-HT再摄取-抑制作用，它们影响血清素能传递。特别是它们对5-HT1A受体具有强大的亲和性。由于这些化合物也抑制血清素再摄取，它们特别适合作为抗抑郁剂和抗焦虑剂。这些化合物表现血清素-激动与-拮抗性质。它们抑制含氚血清素配体与海马受体结合(Cossery等，European J.Pharmacol.140(1987)，143-155)，抑制突触体血清素再摄取(Sherman等，LifeSci.23(1978)，1863-1870)。血清素再摄取抑制作用的来自体内证明是利用突触体摄取抑制作用(Wong等，Neuropsychopharmacol.8(1993)，23-33)和对-氯苯丙胺拮抗作用(Fuller等，J.Pharmacol.Exp.Ther.212(1980)，115-119)进行的。式I化合物的结合性质可以借助已知的5-HT1A(血清素)结合试验加以测定(5-HT1A(serotonin)binding testMatzen等，J.Med.Chem.，43，1149-1157(2000)，特别是第1156页对Eur.J.Pharmacol.140，143-155(1987)的参照)。根据本专利技术的化合物能够用于治疗与血清素神经递质系统有关的疾病和其中牵涉有高亲和性血清素受体(5-HT1A受体)的疾病。式I化合物因此既适合于兽医，也适合于人类医学，用于治疗中枢神经系统功能障碍和炎症。它们能够用于预防和对抗脑梗塞(脑卒中)的后果，例如中风和脑缺血，用于治疗精神抑制剂的锥体束外运动原副作用和帕金森氏病，用于阿尔茨海默氏病的急性与症状性疗法，和用于治疗肌萎缩性侧索硬化。它们同样适合作为治疗剂，用于治疗脑和脊髓创伤。不过，尤其是，它们适合作为抗焦虑剂、抗抑郁剂、抗精神病剂、精神抑制剂、抗高张剂的活性成分，和/或用于积极地影响强迫观念与行为障碍(OCD)、焦虑状态、恐慌发作、精神病、食欲缺乏、妄想性强迫观念、偏头痛、阿尔茨海默氏病、睡眠障碍、迟发性运动障碍、学习障碍、年龄依赖性记忆减退、进食障碍(例如食欲过盛)、药物滥用和/或性功能障碍。通式I化合物给药的重要适应症是所有类型的精神病，特别是还有来自精神分裂症类的精神疾病。另外，化合物还可以用于减少认知能力中的缺陷，也就是提高学习能力和记忆。通式I化合物还适合于对抗阿尔茨海默氏病的症状。另外，根据本专利技术的通式I物质适合于预防和控制脑梗塞(脑卒中)，例如脑中风和脑缺血。这些物质因此适合于治疗疾病，例如病理性焦虑状态、过度兴奋、青少年活动过多与注意障碍、严重的发育障碍与伴有精神迟滞的社会行为障碍、抑郁、狭义(OCD)与广义(OCSD)上的强迫症、某些性功能障碍、睡眠障碍和营养素摄取障碍，和作为衰老性痴呆与阿尔茨海默氏型痴呆一部分的精神症状，也就是最广泛意义上的中枢神经系统疾病。式I化合物同样适合于治疗锥体束外运动原疾病，用于治疗发生在用常规抗帕金森药物治疗锥体束外运动原疾病时的副作用，或者用于治疗由精神抑制剂诱发的锥体束外症状(EPS)。锥体束外运动原疾病例如有特发性帕金森氏病、震颤麻痹综合征、运动障碍性舞蹈病或运动障碍综合征、震颤、图雷特氏综合征、颤搐、肌肉痛性痉挛、多动腿综合征、威尔逊氏病、利维小体性痴呆、亨廷顿氏与图雷特氏综合征。根据本专利技术的化合物还特别适合于治疗神经变性疾病，例如山黧豆中毒、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和亨廷顿氏病。式I化合物特别适合于治疗发生在用常规抗帕金森药治疗特发性帕金森氏病时的副作用。它们因此还能够用作帕金森氏病治疗中的追加疗法。已知的抗帕金森药例如有L-多巴(左旋多巴)和与苄丝肼或卡比多巴联用的L-多巴；多巴胺激动剂，例如溴隐亭、阿朴吗啡、cabergoline、普拉克索、罗匹尼罗、培高利特、二氢-α-麦角异克碱或麦角乙脲，和所有实现多巴胺受体刺激的药物；儿茶酚O-甲基转移酶(COMT)抑制剂，例如恩他卡朋或tolcapone；单胺氧化酶(MAO)抑制剂，例如selegiline；和N-甲基D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂，例如金刚烷胺或布地品。通式I化合物及其所耐受的盐和溶剂化物因而能够用作药物的活性成分，例如抗焦虑剂、抗抑郁剂、精神抑制剂和/或抗高张剂。药物活性成分在生物体中摄取的量度是它的生物利用度。如果药物活性成分是以注射溶液的形式被静脉内提供给生物体的，它的绝对生物利用度、也就是以未变化形式到达全身血液、即大循环的药物比例，是100％。在治疗活性成分口服给药的情况下，活性成分一般是在制剂中的固体形式，因此必须首先溶解，以便它能够克服进入屏障，例如胃肠道、口腔粘膜、鼻膜或皮肤，特别是角质层，或者能够被机体吸收。关于生物利用度的药动学数据可以按照J.Shaffer等，J.Pharm.Sciences，1999，88，313-318的类似方法获得。治疗活性成分可吸收性的另一量度是logD值，因为该数值是分子亲脂性的量度。如果通式I化合物是旋光活性的，式I涵盖每种单独的旋光对映体和在任意可预期的组合物中相应可能的外消旋混合物。术语式I化合物的溶剂化物用以表示惰性溶剂分子向式I化合物的加合，由于它们相互的吸引力而形成。溶剂化物例如有一-或二-水合物或者与醇，例如甲醇或乙醇的加成化合物。本专利技术涉及根据权利要求1的式I化合物及其盐和溶剂化物，和式I化合物及其盐、溶剂化物和立体异构体的制备方法，其特征在于a)使式II化合物 其中R1、R2、Y和m具有权利要求1所示含义，与式III化合物反应， 其中R2和X具有权利要求1所示含义，或者b)使式IV化合物 其中R1、Hal和m具有权利要求1所示含义，与式V化合物反应， 其中R2、X、Y和Z具有权利要求1所示含义，和/或借助酸或碱处理将碱性或酸性式I化合物转化为它的盐或溶剂化物。术语药学上可用的衍生物用以表示例如根据本专利技术的化合物的盐和所谓的前体药物化合物。术语前体药物衍生物用以表示这样的式I化合物，它们已被例如烷基或酰基、糖或寡肽修饰过，在生物体内迅速裂解生成根据本专利技术的活性化合物。这也包括根据本专利技术的化合物的生物可降解聚合物衍生物，例如Int.J.Pharm.115，61-67(1995)所述。A表示具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物＊＊＊Ⅰ其中Ｒ↑［１］表示被ＯＨ、ＯＡ、ＣＮ、Ｈａｌ、ＣＯＲ或ＣＨ↓［２］Ｒ单－或二－取代；Ｒ表示ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ↓［２］、ＮＨＡ或ＮＡ↓［２］；Ｒ↑［２］表示Ｈ、Ａ、Ａｒ、ＣＨ↓［２］ －Ａｒ或ＣＨ↓［２］－ＯＨ；Ａ表示具有１、２、３、４、５或６个原子的烷基；Ｚ表示ＣＨ↓［２］或ＣＯ；Ｙ表示一条键或ＣＨ↓［２］；Ｘ表示ＣＨ↓［２］ＯＨ、ＣＨ↓［２］ＯＡ或ＣＯＲ；ｍ表示２、３、４、５或 ６，及其药学上可用的衍生物、溶剂化物和立体异构体、包括其任意比例的混合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：G赫尔茨曼，H伯切尔，K库曼，T海因里希，J莱布罗克，C范阿姆斯特丹，G巴托斯基克，C赛弗里德，
申请(专利权)人：默克专利股份有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]