基本上为结晶形式的（Ｅ）－２－（５－氯噻吩－２－基）－Ｎ－｛（３Ｓ）－１－［（１Ｓ）－１－甲基－２－吗啉－４－基－２－氧代乙基］－２－氧代吡咯烷－３－基｝乙烯磺酰胺。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及氧代吡咯烷(oxopyrrolidine)化合物的结晶衍生物及其在药物中应用。更具体地说，本专利技术涉及(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-{(3S)-1--2-氧代吡咯烷-3-基}乙烯磺酰胺、其药物制剂、制备方法以及其在药物中的应用，尤其是在改善其中需要Xa因子抑制剂的临床疾病中的应用。Xa因子属于酶的胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶成员。它是凝固级联中的关键酶。Xa和Va因子通过与钙离子和磷脂形成一对一结合，将凝血酶原转化为凝血酶。凝血酶通过将可溶性血浆蛋白、血纤蛋白原转化为不溶性血纤蛋白，在血液凝固机理中具有重要作用。不溶性血纤蛋白基质对于主要止血栓子的稳定是必需的。很多重要的疾病状态与不正常的止血作用有关。对于冠状动脉脉管系统，由已建立动脉粥样硬化斑破裂引起的不正常血栓形成是急性心肌梗塞和不稳定心绞痛的主要病因。通过溶血栓治疗和经皮冠状动脉腔内成形术(PTCA)治疗闭塞冠状血栓的这两种方法通常都伴随着受影响而需要得到尽快解决的脉管的急性血栓重新闭合。对于静脉脉管系统，相当高比例的接受过下肢和腹部区域大手术的患者在静脉脉管系统中出现血栓形成，这将导致流向受影响肢体的血流减少以及提前堵塞成为肺栓塞。弥散性血管内凝血病通常发生在脓毒性休克、某些病毒感染和癌症的血管体系中，其特征在于凝血因子和体系凝血作用迅速消失，导致在整个脉管体系中形成成胁生命的血栓症，进而导致器官普遍衰竭。除了对形成富血纤蛋白血液凝块具有直接作用之外，据报道凝血酶对于脉管体系和血液中的许多细胞组分也具有重要的生物调节效果(Shuman，M.A.，Ann.NY Acad.Sci.，405349(1986))。Xa因子抑制剂可用于治疗各种急性血管疾病例如急性冠状综合症(如预防原发性和次发性心肌梗塞和不稳定心绞痛以及治疗与心肌梗塞和心脏衰竭有关的前凝血酶后遗症)、血栓栓塞、与溶血栓治疗和经皮冠状动脉腔内成形术有关的急性血管闭合、暂时性缺血发作、肺栓塞、深度静脉血栓形成、外周动脉闭塞、脉管鲁米诺狭窄(再狭窄)、以及预防与心房纤维性颤动有关的血栓栓塞事件如休克。Xa因子抑制剂还可用于预防可能出现动脉血栓症或静脉血栓症的患者以及患有与可能出现血栓症相关的疾病(例如2型糖尿病)的患者中的血栓症和并发症。据报道，凝血酶有助于肺纤维原细胞的增生，因此Xa因子抑制剂可用于治疗某些肺纤维变性疾病。Xa因子抑制剂还可用于治疗肿瘤转移、通过抑制血凝而预防纤维蛋白沉积以及其对于转移的协同促进。Xa因子抑制剂通过由激活蛋白酶活化受体(PAR 1-4)介导而抑制FXa也可用作抗炎剂。通过抑制血小板活化，Xa因子抑制剂也可用作抗动脉粥样硬化剂。凝血酶可以诱导神经突退缩，因而Xa因子抑制剂在神经变性疾病例如帕金森氏病和阿耳茨海默氏病中可能具有潜力。Xa因子抑制剂在与全血有关的制备、贮存、分级或使用过程中还可用作抗凝血剂。据报道，它们还可以与溶血栓剂联合使用，这样可以允许使用较低剂量的溶血栓剂。(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-{(3S)-1--2-氧代吡咯烷-3-基}乙烯磺酰胺为基本上无定形形式的FXa抑制剂，其公开在WO02/100886和WO02/100830中，在此将其引入作为参考。(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-{(3S)-1--2-氧代吡咯烷-3-基}乙烯磺酰胺具有下面所示的结构 专利技术概述现在我们发现，(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-{(3S)-1--2-氧代吡咯烷-3-基}乙烯磺酰胺可以以基本上为结晶的形式获得。因此，本专利技术第一方面提供了基本上为结晶形式的(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-{(3S)-1--2-氧代吡咯烷-3-基}乙烯磺酰胺。本专利技术其它方面涉及一种药物组合物，其含有基本上为结晶形式的(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-{(3S)-1--2-氧代吡咯烷-3-基}乙烯磺酰胺以及可药用载体和/或赋型剂。用于治疗的基本上为结晶形式的(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-{(3S)-1--2-氧代吡咯烷-3-基}乙烯磺酰胺。基本上为结晶形式的(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-{(3S)-1--2-氧代吡咯烷-3-基}乙烯磺酰胺在制造用于治疗患有容易由Xa因子抑制剂改善的疾病的患者的药物中的用途。一种治疗患有容易由Xa因子抑制剂改善的疾病的患者的方法，其包括施用治疗有效量的基本上为结晶形式的(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-{(3S)-1--2-氧代吡咯烷-3-基}乙烯磺酰胺。专利技术详述(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-{(3S)-1--2-氧代吡咯烷-3-基}乙烯磺酰胺的基本上结晶形式可以在一定条件下通过结晶获得，其为如下所述的长度至多为250微米的针状和/或条形颗粒。因此，本专利技术另一方面提供了基本上结晶的(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-{(3S)-1--2-氧代吡咯烷-3-基}乙烯磺酰胺，其为针状结晶形式。本专利技术另一方面还提供了基本上结晶的(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-{(3S)-1--2-氧代吡咯烷-3-基}乙烯磺酰胺，其为条形结晶形式。本专利技术另一方面还提供了基本上结晶的(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-{(3S)-1--2-氧代吡咯烷-3-基}乙烯磺酰胺，其为针状和条形结晶的混和形式。优选地，所述结晶长度至多为250微米。然而，应该理解的是，在一定条件下可能形成其它常见的替代结晶，因此所有的这类替代结晶也落入本专利技术范围之内。本文中所使用的术语“针状”是指针状棱柱。所述形状也被称作“针尖状”。优选针状结晶长度至多为250微米。本文中所使用的术语“条形”是指刀片或抹刀状结晶，换句话说就是被压平的针尖形状。优选地，条形结晶长度至多为400微米。更优选地，条形结晶长度至多为250微米。基本上结晶的(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-{(3S)-1--2-氧代吡咯烷-3-基}乙烯磺酰胺的熔点为163-165℃。因此，本专利技术另一方面提供了基本上为结晶形式的(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-{(3S)-1--2-氧代吡咯烷-3-基}乙烯磺酰胺，它通过DSC(±0.5℃)测量具有的熔点为160℃或者更高，优选为161-167℃，更优选为163-165℃。按照下文中描述的方法制备得到的基本上结晶的(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-{(3S)-1--2-氧代吡咯烷-3-基}乙烯磺酰胺样品具有附图说明图1和图2的X-射线粉末衍射图谱。X-射线粉末衍射图谱是结晶形式所独一无二的。该基本上结晶形式显示出具有独一无二的一系列衍射峰的衍射图谱，所述衍射峰可以以2θ角(°)、d-间距()和/或相对峰强度表示。2θ衍射角以及相应的d-间距值描述了X-射线衍射图谱中各峰的位置。D-间距值利用所观察到的2θ角和铜Kα1波长按照布拉格方程计算。由于所使用的具体衍射计和分析样品的制备方法不同，因此可以预料到所观察到的2θ角和d-间距存在细微误差。可以预料相对峰强度具有更大的误差。对化合物精确结晶形式的鉴定应该主要依赖于所观察到的2θ角或d-间距，而退其次将重点放在相对峰强度上。为了鉴定基本上结晶的(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-{(3S)-1--2-氧代吡咯烷-本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
【专利技术属性】
技术研发人员：菲利普·C·德尔奥科，亨利·A·凯利，吉塔·P·沙，奈杰尔·S·沃森，罗伯特·J·扬，
申请(专利权)人：葛兰素集团有限公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。