本发明专利技术涉及通式（Ⅰ）的化合物和它们的用途，尤其是在药物工业中。本发明专利技术公开了具有抗增殖和抗血管生成活性的化合物，以及通过施用所述化合物来治疗各种疾病的方法，所述疾病为与异常细胞增殖有关的疾病包括癌症，或与失控血管生成有关的疾病包括实体瘤生长和转移，眼疾病和尤其是视网膜病，或关节炎。本发明专利技术还涉及包括所述化合物的药物组合物，更具体地用于治疗癌症（如白血病）、眼疾病和关节炎。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及化合物和它们的用途，尤其在药物工业中。本专利技术公开了具有抗增殖和抗血管生成活性的化合物，以及通过施用所述化合物来治疗各种与异常细胞增殖有关的疾病包括癌症、或与失控血管生成的疾病包括实体瘤生长和转移有关、眼病尤其是视网膜病、或关节炎的方法。本专利技术还涉及包含所述化合物的药物组合物，其更具体地用于治疗癌症、眼病和关节炎。在发达国家，癌症仍然是死亡的主因之一，因为癌症影响所有的年龄、性别、人种和种族的群体。根据美国癌症研究协会(AmericanAssociation for Cancer Research)，美国五分之一的死亡由癌症引起。在世界范围内，最主要的癌症部位是肺(14％)、前列腺(13％)、乳腺(1l％)和结肠直肠(11％)(数据获自the Cancer Statistic Branch，NC1)。在发达国家，尽管几种癌症如男子的前列腺癌(归因于检测程序)或肺癌(归因于预防计划)的发病率下降，但患癌率在增加。在美国，其中患癌率增长最快的是非霍奇金淋巴瘤癌和黑素瘤(每年增长3％)(The Annual Report to the Nation on the Status of Cancer，1973-1997)。与癌症发病率不同，发达国家中癌症死亡率已下降。这一定程度上归因于较好的治疗方案，还有预防计划和某些癌症在早期的更好检测。但是，尽管在治疗和预防癌症中有较高的成就，仍期待若干改进-减少复发的早期癌症有效疗法，-治疗标准疗法难治疗肿瘤的替代疗法，-治疗转移性癌症的替代疗法，-毒性小的药物，和-更好的递药系统。细胞信号通道抑制剂通过单独使用或与标准化学毒性药物(chemotoxic drug)联合使用以解决前面的三个问题，从而可以代表这种新的替代疗法。但是，由于细胞信号通道是普遍存在的，因此这些抑制剂的毒性比得上标准化学毒性药物的毒性。为降低它们的毒性并增强它们的组织特异性，可将这些抑制剂结合到适当的递药系统。美国专利4,590,201公开了化合物CAI，一种细胞信号抑制剂。这种化合物通过影响细胞中信号处理必需的生物化学通道来抑制增殖和发炎。它是效应酶的间接阻断剂，效应酶产生诱导生长必需的第二信使。血管生成是一种基本过程，通过它形成新血管，并且这种过程是各种正常身体活动(如生殖、发育和伤口愈合)必不可少的。尽管该过程没有被完全认识，但据信它涉及到复杂的分子相互作用，其既刺激又抑制内皮细胞(毛细血管的初生细胞)的生长。在正常条件下，这些分子似乎长期以静止状态保持微血管供应，这可能持续长至数周，或在某些情况下，长至数十年。但是当需要时(如在伤口愈合期间)，这些相同的细胞可经历快速的增殖并在5天时间内更新。尽管血管生成在正常条件下是高度调控的过程，但许多疾病受持久的失控血管生成驱动。另外说明，失控的血管生成可直接引起特定疾病或恶化已有的病理状况。例如，眼新血管形成已被表明是失明的最常见原因，并控制大约20种眼疾病。在某些已有病症如关节炎中，新形成的毛细血管侵入关节并破坏软骨。在糖尿病中，视网膜中形成的新毛细管侵入玻璃体、出血并导致失明。实体瘤的生长和转移也与血管生成有关。已表明，例如，增大至大于2mm的肿瘤必须得到它们自身的血液供应，并通过诱导新毛细血管的生长来这样做。一旦这些新血管包埋在肿瘤中，它们就为肿瘤细胞提供进入循环的方式，并转移到远点，如肝脏、肺或骨。尽管几种血管生成抑制剂正在被研究用于治疗血管生成疾病，但存在与这些化合物中的几种有关的缺陷。例如，苏拉明是一种有效的血管生成抑制剂，但在人中造成严重的系统毒性。其它化合物如类视色素、干扰素和抗雌激素药对人类使用是安全的，但只有弱的抗血管生成效果。还有其它化合物难于制造或制造昂贵。本专利技术现在涉及能提供抗细胞增殖效果，尤其是对肿瘤细胞提供抗细胞增殖效果、和还提供抗血管生成效果的一类新化合物的鉴定和表征。有利地，这些化合物将抑制或逆转各种人组织中恶性细胞表型，对正常细胞生理学有很少或没有影响，且高度有效，从而对每个患者只需要有限次数的治疗，并具有优异的生物利用度和药代动力学特性。因此，本专利技术的一个方面是提供具有通式(I)的化合物，它的互变异构体、旋光异构体和几何异构体、外消旋物、盐、水合物和它们的混合物 其中R1选自 和 R2表示氢原子、包含3至6个碳原子的烷基或烯基；B表示卤原子，优选氯或氟，羟基、-O-CH2-O-CH3(MOM)基团、-O-CH2-O-CH2-CH2-O-CH3(MEM)基团、-OSO2-烷基基团或-OSi(CH3)2tBu；D表示氧原子、NR3、CR’R”或硫原子；X表示氧原子、硫原子或基团-NR4-；Y表示氧原子、硫原子或基团-NR4-；R3表示氢、烷基、羧酸酯基、酰基、甲酰胺基或SO2-烷基；R’和R”可相同或不同，表示氢原子或烷基；R4可相同或不同，选自氢原子、具有1至10个碳原子的烷基、芳基和芳烷基；“连接基团”表示(CH2)n，其中n表示包括1至10的整数，任选地被杂原子(优选N、O、S和P)或羰基、或芳基二烷基(优选二甲苯基)断开；A表示选自以下的基团 和 任选地，A被取代。本专利技术的化合物可具有一个或多个不对称中心，分离的立体异构体(旋光异构体)、纯的或部分纯化的立体异构体或它们的外消旋混合物都打算包括在本专利技术的范围内。本专利技术还涉及在药物可接受载体中包含至少一种如上所定义的化合物的药物组合物，任选地，其与另一种活性药剂联合。药物组合物更具体地用于治疗各种与异常细胞增殖有关的疾病如癌症、或与失控血管生成有关的疾病包括实体瘤生长和转移、眼病尤其是视网膜病(包括糖尿病性视网膜病、视网膜变性疾病、年龄相关性黄斑变性(ARMD))、或关节炎。本专利技术还涉及如上所定义的化合物在制造药物方面的用途，其中该药物用于治疗各种与异常细胞增殖有关的疾病如癌症、或与失控血管生成有关的疾病包括实体瘤生长和转移、眼病尤其是视网膜病(包括糖尿病性视网膜病、视网膜变性疾病、年龄相关性黄斑变性(ARMD))、或关节炎。本专利技术还包括治疗与失控血管生成有关的疾病包括实体瘤的生长和转移、眼病尤其是视网膜病、关节炎、和与异常细胞增殖有关的疾病如癌症的方法，包括给需要的患者施用有效量的如上所定义的化合物。本专利技术的化合物具有强的细胞增殖抑制活性，能有效减少或阻止增殖性细胞如肿瘤细胞的生长，这将在本申请中进一步描述。优选实施方案在本申请的范围内，术语“烷基”和“烷氧基”表示包含1至10个碳原子的直链或支链饱和基团。烷氧基表示-O-烷基。烷基可为直链或支链。具有包括1至10个碳原子的烷基的例子为甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、正丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、2-乙基己基、2-甲基丁基、2-甲基戊基、1-甲基己基、3-甲基庚基和它们的其它异构形式。优选地，烷基具有1至6个碳原子。烯基可为直链或支链。包含3至6个碳原子的烯基的例子有1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基和它们的异构形式。术语“芳基”包括含优选5至14个碳原子、优选6至14个碳原子的任何芳族基团，所述碳原子任选地被一个或几个选自N、O、本文档来自技高网...
【技术保护点】
具有通式（Ⅰ）的化合物，它的互变异构体、旋光异构体和几何异构体、外消旋物、盐、水合物和它们的混合物：＊＊＊（Ⅰ）其中：Ｒ↓［１］选自：＊＊＊Ｒ↓［２］表示氢原子、包含３至６个碳原子的烷基或烯基； Ｂ表示卤原子，优选氯，羟基、－Ｏ－ＣＨ↓［２］－Ｏ－ＣＨ↓［３］（ＭＯＭ）基团、－Ｏ－ＣＨ↓［２］－Ｏ－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－Ｏ－ＣＨ↓［３］（ＭＥＭ）基团、－ＯＳＯ↓［２］－烷基基团或－ＯＳｉ（ＣＨ↓［３］）↓［２］ｔＢｕ； Ｄ表示氧原子、ＮＲ↓［３］、ＣＲ’Ｒ”或硫原子；Ｘ表示氧原子、硫原子或基团－ＮＲ↓［４］－；Ｙ表示氧原子、硫原子或基团－ＮＲ↓［４］－；Ｒ↓［３］表示氢、烷基、羧酸酯基、酰基、甲酰胺基或ＳＯ↓［２］－烷基； Ｒ’和Ｒ”可相同或不同，表示氢原子或烷基；Ｒ↓［４］可相同或不同，选自氢原子、具有１至１０个碳原子的烷基、芳基和芳烷基；“连接基团”表示（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］，其中ｎ表示１至１０的整数，任选地被杂原子（优选Ｎ、Ｏ、Ｓ和 Ｐ）或羰基、或芳基二烷基（优选二甲苯基）断开；Ａ表示选自以下的基团：＊＊＊任选地，Ａ被取代。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：贝特朗勒布隆，西尔韦尔佩蒂，维尔日妮皮卡德，蒂埃里塔韦纳，法比安施魏格霍费尔，
申请(专利权)人：埃克森希特医疗股份有限公司，
类型：发明
国别省市：FR[法国]
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