抑制ＨＩＶ复制的嘧啶制造技术

本发明专利技术涉及式（Ⅰ）的ＨＩＶ复制抑制剂，其Ｎ－氧化物，药学上可接受的加成盐，季铵或立体化学异构形式，它们的医药用途，它们的制备方法以及含有它们的药物组合物。（*该技术在2024年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及具有抑制HIV(人免疫缺陷病毒)复制特性的嘧啶衍生物。本专利技术还涉及它们的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物。本专利技术还涉及所述衍生物在制备预防或治疗HIV感染的药物中的用途。本专利技术的目的是提供特殊的、新的具有HIV复制特性的一系列嘧啶衍生物。WO 99/50250、WO 00/27825和WO 01/85700公开了某些取代的氨基嘧啶，而WO 99/50256和EP-834507公开了具有HIV复制抑制特性的氨基三嗪。本专利技术化合物在结构、药理活性和/或药理效能方面不同于现有技术的化合物。已发现本专利技术化合物不仅在其抑制人免疫缺陷病毒(HIV)复制的能力方面表现良好，而且还在其抑制突变株，尤其是对市售可获得的药物耐药的毒株(所谓耐药或广谱耐药HIV株)复制的能力方面有提高。因此，在一方面，本专利技术涉及下式化合物 其N-氧化物、药学上可接受的加成盐、季铵或立体化学异构形式，其中-a1＝a2-a3＝a4-代表下式的二价基团-CH＝CH-CH＝CH- (a-1)；-N＝CH-CH＝CH-(a-2)；-N＝CH-N＝CH- (a-3)；-N＝CH-CH＝N- (a-4)；-N＝N-CH＝CH-(a-5)；-b1-b2-b3-代表下式的二价基团-CH2-CH2-CH2-(b-1)；n为0、1、2、3或4；在-a1＝a2-a3＝a4-是(a-1)的情况下，则n也可为5；m为0、1、2、3；q为0，1或2；p为1或2；R1为氢；芳基；甲酰基；C1-6烷基羰基；C1-6烷基；C1-6烷氧基羰基；被甲酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氧基取代的C1-6烷基；被C1-6烷氧基羰基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基羰基；每个R2独立为羟基、卤代基、任选被氰基或被-C(＝O)R6取代的C1-6烷基、C3-7环烷基、任选被一个或多个卤原子或氰基取代的C2-6烯基、任选被一个或多个卤原子或氰基取代的C2-6炔基、C1-6烷氧基羰基、羧基、氰基、硝基、NR13R14、多卤代甲基、多卤代甲硫基、-S(＝O)pR6、-NH-S(＝O)pR6、-C(＝O)R6、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH2、-NHC(＝O)R6、-C(＝NH)R6或下式的基团 其中每个A1独立为N、CH或CR6；和A2为NH、O、S或NR6；X1为-NR5、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-，C1-4链烷二基、-CHOH-、-S-、-S(＝O)p-、-NR13-C(＝O)-、-C(＝O)-NR13-、-X2-C1-4链烷二基-或-C1-4链烷二基-X2-；X2为-NR5、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-、-CHOH-、-S-、-S(＝O)p-；R3为氢、卤代基、C1-6烷基、NR13R14、-C(＝O)-NR13R14、-C(＝O)-R15、-CH＝N-NH-C(＝O)-R16、-C(＝N-O-R8)-C1-4烷基，R7或-X3-R7；或被一个或多个取代基取代的C1-6烷基，所述取代基各自独立选自卤代基、羟基、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7，除了列举的所述取代基外，所述C1-6烷基的两个成对氢原子也可被C2-5链烷二基置换，因而形成螺环；任选被一个或多个取代基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基，所述取代基各自独立选自羟基、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7；被一个或多个取代基取代的C2-6烯基，所述取代基各自独立选自卤代基、羟基、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7；被一个或多个取代基取代的C2-6炔基，所述取代基各自独立选自卤代基、羟基、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7；X3为-NR5-、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)p-、-X2-C1-4链烷二基-、-C1-4链烷二基-X2a-、-C1-4链烷二基-X2b-C1-4链烷二基、-C(＝N-OR8)-C1-4链烷二基-；其中X2a为-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)p-；和其中X2b为-NH-NH-、-N＝N-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)p-；R4为卤代基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、氰基、硝基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基、-C(＝O)-NR13R14、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基、甲酰基、-NR13R14或R7；R5为氢；芳基；甲酰基；C1-6烷基羰基；C1-6烷基；C1-6烷氧基羰基；被甲酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基或C1-6烷基羰基氧基取代的C1-6烷基；C1-6烷氧基羰基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基羰基；R6为C1-4烷基、NR13R14或多卤代C1-4烷基；R7为单环、双环或三环饱和、部分饱和或芳族碳环或单环、双环或三环饱和、部分饱和或芳族杂环，其中每个所述碳环或杂环系统可任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基各自独立选自卤代基、羟基、巯基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、一或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、甲酰基、C1-6烷基羰基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基、氨基羰基、-CH(＝N-O-R8)、R7a、-X3-R7a或R7a-C1-4烷基；R7a为单环、双环或三环饱和、部分饱和或芳族碳环或单环、双环或三环饱和、部分饱和或芳族杂环，其中每个所述碳环或杂环系统可任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基各自独立选自卤代基、羟基、巯基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、一或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、甲酰基、C1-6烷基羰基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基、-C(＝O)-NR13R14、-CH(＝N-O-R8)；R8为氢、C1-4烷基、芳基或芳基C1-4烷基；R9和R10各自独立为氢；羟基；C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧基羰基；NR13R14；-C(＝O)-NR13R14；-CH(＝NR11)或R7，其中各个上述C1-6烷基可任选且各自独立被1或2个取代基取代，所述取代基各自独立选自羟基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氰基、亚氨基、NR13R14，多卤代甲基、多卤代甲氧基、多卤代甲硫基、-S(＝O)pR6;-NH-S(＝O)pR6、-C(＝O)R6、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH2、-NHC(＝O)R6、-C(＝NH)R6、R7；或R9和R10可以结合在一起形成下式的二价或三价基团-CH2-CH2-CH2-CH2-(d-1)-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- (d-2)-CH2-CH2-O-CH2-CH2- (d-3)-CH本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式（Ⅰ）化合物：＊＊＊（Ⅰ）其Ｎ－氧化物、药学上可接受的加成盐、季铵或立体化学异构形式，其中－ａ↑［１］＝ａ↑［２］－ａ↑［３］＝ａ↑［４］－代表下式的二价基团：－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ＝ＣＨ－（ａ－１）；－Ｎ＝ＣＨ－ＣＨ＝ＣＨ－（ａ－２）；－Ｎ＝ＣＨ－Ｎ＝ＣＨ－（ａ－３）；－Ｎ＝ＣＨ－ＣＨ＝Ｎ－（ａ－４）；－Ｎ＝Ｎ－ＣＨ＝ＣＨ－（ａ－５）；－ｂ↑［１］－ｂ↑［２］－ｂ↑［３］－代表下式的二价基团：－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－（ｂ－１）；ｎ为０、１、２、３或４；在－ａ↑［１］＝ａ↑［２］－ａ↑［３］＝ａ↑［４］－为（ａ－１）的情况下，则ｎ也可为５；ｍ为０、１、２、３；ｑ为０、１或２；ｐ为１或２；Ｒ↑［１］为氢；芳基；甲酰基；Ｃ↓［１－６］烷基羰基；Ｃ↓［１－６］烷基；Ｃ↓［１－６］烷氧基羰基；被甲酰基、Ｃ↓［１－６］烷基羰基、Ｃ↓［１－６］烷氧基羰基、Ｃ↓［１－６］烷基羰基氧基取代的Ｃ↓［１－６］烷基；被Ｃ↓［１－６］烷氧基羰基取代的Ｃ↓［１－６］烷氧基Ｃ↓［１－６］烷基羰基；每个Ｒ↑［２］独立为羟基、卤代基、任选被氰基或被－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ↑［６］取代的Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［３－７］环烷基、任选被一个或多个卤原子或氰基取代的Ｃ↓［２－６］烯基、任选被一个或多个卤原子或氰基取代的Ｃ↓［２－６］炔基、Ｃ↓［１－６］烷氧基羰基、羧基、氰基、硝基、ＮＲ↑［１３］Ｒ↑［１４］、多卤代甲基、多卤代甲硫基、－Ｓ（＝Ｏ）↓［ｐ］Ｒ↑［６］、－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）↓［ｐ］Ｒ↑［６］、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ↑［６］、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ↓［２］、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ↑［６］、－Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ↑［６］或下式的基团：＊＊＊（ｃ），其中每个Ａ↓［１］独立为Ｎ、ＣＨ或ＣＲ↑［６］；和Ａ↓［２］为ＮＨ、Ｏ、Ｓ或ＮＲ↑［６］；Ｘ↓［１］为－ＮＲ↑［５］－、－ＮＨ－ＮＨ－、－Ｎ＝Ｎ－、－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ↓［１－４］链烷二基、－ＣＨＯＨ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）↓［ｐ］－、－ＮＲ↑［１３］－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ↑［１３］－、－Ｘ↓［２］－Ｃ↓［１－４］链烷二基－或－Ｃ↓［１－４］链烷二基－Ｘ↓［２］－；Ｘ↓［２］为－ＮＲ↑［５］－、－ＮＨ－ＮＨ－、－Ｎ＝Ｎ－、－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＣＨＯＨ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）↓［ｐ］－；Ｒ↑［３］为氢、卤代基、Ｃ↓［１－６］烷基、ＮＲ↑［１３］Ｒ↑［１４］、－Ｃ（＝...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：PAJ詹森，JEG吉耶蒙特，ETJ帕基耶，J希尔斯，K赫托格斯，E贝滕斯，PJ路易，MR德约恩格，LMH科伊曼斯，FFD达埃耶特，HM温克尔斯，
申请(专利权)人：泰博特克药品有限公司，
类型：发明
国别省市：IE[爱尔兰]