作为PPAR受体调节剂的具有支侧链的芳基环烷基衍生物,它们的制备方法和它们作为药物的用途技术

本发明专利技术涉及具有支侧链的芳基环烷基衍生物，还涉及它们的生理相容性盐和生理功能衍生物。本发明专利技术涉及其中各基团如说明书中所定义的式Ⅰ化合物，和它们的生理相容性盐以及它们的制备方法。该化合物适合用于治疗和／或预防脂肪酸代谢障碍和葡萄糖利用障碍以及抗胰岛素性在其中起作用的病症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,它们的制备方法和它们作为药 ...的制作方法作为PPAR受体调节剂的具有支侧链的芳基环烷基衍生物，它们的制备方法和它们作为药物的用途。本专利技术涉及具有支侧链的芳基环烷基衍生物以及它们的生理可接受的盐和生理功能衍生物。在现有技术中已经描述了具有相似结构的用于治疗高脂血症和糖尿病的化合物(WO 2000/64876)。本专利技术的一个目的是提供对脂类和/或碳水化合物代谢具有治疗上可利用的调节作用并因而适合用于预防和/或治疗疾病如II型糖尿病和动脉粥样硬化以及与之有关的各种后遗症的化合物。令人惊奇的是，发现了一系列调节PPAR受体活性的化合物。这些化合物尤其适合用于激活PPARα和PPARγ，相对激活程度可能因化合物的不同而变化。因此，本专利技术涉及式I的化合物 其中环A是(C3-C8)-环烷二基或(C3-C8)-环烯二基，其中环烷二基或环烯二基环中的一个或多个碳原子可以被氧原子替代；R是NR1R2或OR1、(C6-C10)-芳基或(C5-C12)-杂芳基，其中杂芳基可以含有1至3个相同或不同的选自N、O和S的杂原子；R1、R2彼此独立地是H、(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-环烷基或(C6-C10)-芳基，其中芳基可以是未取代的或被F、Cl或(C1-C4)-烷基取代；R3是(C3-C6)-环烷基或(C1-C10)-烷基，其是未取代的或被苯基、吡啶基、吗啉基、(C3-C6)-环烷基取代，其中苯基本身可以被氯或(C1-C4)-烷基取代；X是(C1-C6)-烷二基，其中烷二基中的一个或多个碳原子可以被氧原子替代；Y是(C1-C6)-烷二基，其中烷二基中的一个或多个碳原子可以被氧原子替代；R4是H、(C1-C4)-烷基；R5是(C1-C4)-烷基；和它们生理可接受的盐。优选的是取代基X和Y在1，3位与环A相连接(X-环A-Y)的式I化合物。还优选的是这样的式I化合物，其中环A是(C3-C8)-环烷-1，3-二基或(C3-C8)-环烯-1，3-二基；R是NR1R2或(C6-C10)-芳基；R1、R2彼此独立地是H、(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-环烷基或(C6-C10)-芳基，其中芳基可以是未取代的或被F、Cl或(C1-C4)-烷基取代；R3是(C3-C6)-环烷基或(C1-C8)-烷基，其是未取代的或被苯基、吡啶基、吗啉基、(C3-C6)-环烷基取代，其中苯基本身可以被氯或甲基取代；X是(C1-C3)-烷二基，其中烷二基中的一个碳原子可以被氧原子替代；Y是(C1-C3)-烷二基，其中烷二基中与环A相邻的碳原子可以被氧原子替代；R4是H；R5是甲基；和它们生理可接受的盐。特别优选的是这样的式I化合物，其中环A是环己烷-1，3-二基；R是NR1R2或苯基；R1是H；R2是(C1-C6)-烷基、环己基或苯基，其中苯基可以是未取代的或被F、Cl或(C1-C4)-烷基取代；R3是(C3-C6)-环烷基或(C1-C8)-烷基，其是未取代的或被苯基、吡啶基、吗啉基、环丙基、环戊基、环己基取代，其中苯基本身可以被氯或甲基取代；X是O-CH2-CH2；Y是OCH2；R4是H；R5是甲基；和它们生理可接受的盐。非常特别优选的是这样的式I化合物，其中环A是环己烷-1，3-二基；R是NR1R2或苯基；R1是H；R2是(C1-C4)-烷基、环己基、苯基，其中苯基可以是未取代的或被F、Cl或甲基取代；R3是(C3-C6)-环烷基或(C1-C8)-烷基，其是未取代的或被苯基、吡啶基、吗啉基、环丙基、环戊基、环己基取代，其中苯基本身可以被氯或甲基取代；X是O-CH2-CH2；Y是OCH2；R4是H；R5是甲基；和它们生理可接受的盐。与环A连接的键可能是顺式的或反式的，优选是顺式的。本专利技术还包括本文所述的本专利技术的“优选实施方案”的所有组合。取代基R1、R2、R3、R4和R5中的烷基、链烯基和炔基可以是直链或支链的。芳基应理解为意指在环中含有6至10个原子的芳族碳环单-或二-环体系。杂芳基是具有4至11个环成员的单-或二-环芳族环体系，其中该环体系中的至少一个原子是来自N、O和S的杂原子。式I化合物含有至少两个不对称中心，并且可以含有更多个不对称中心。因此，式I化合物可以以它们的外消旋物、外消旋混合物、纯对映体、非对映体和非对映体混合物的形式存在。本专利技术包括式I化合物的所有这些异构形式。这些异构形式可通过已知方法获得，即使其中一些没有被明确描述。由于水溶性高于起始或基础化合物，药学上可接受的盐特别适合于医药应用。这些盐必须具有药学上可接受的阴离子或阳离子。本专利技术的化合物的适合的药学上可接受的酸加成盐是无机酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸的盐以及有机酸例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、乙醇酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、琥珀酸、对-甲苯磺酸和酒石酸的盐。适合的药学上可接受的碱盐是铵盐、碱金属盐(例如钠和钾盐)和碱土金属盐(例如镁和钙盐)以及氨丁三醇(2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇)盐、二乙醇胺盐、赖氨酸盐或乙二胺盐。具有药学上不可接受的阴离子的盐例如三氟乙酸盐同样被本专利技术的范围所涵盖，它们可作为有用的中间体用于制备或纯化药学上可接受的盐和/或用在非治疗性、例如体外应用中。本文所用的术语“生理学功能衍生物”是指施用于哺乳动物后能够(直接或间接)生成式I化合物或其活性代谢产物的本专利技术式I化合物的任何生理学上耐受的衍生物，例如酯。生理学功能衍生物还包括本专利技术化合物的前体药物，例如如H.Okada等，Chem.Pharm.Bull.1994，42，57-61中所述。这类前体药物可以被体内代谢为本专利技术的化合物。这些前体药物本身可以具有或不具有活性。本专利技术的化合物也可以以不同的多晶型形式存在，例如以无定形和结晶性多晶型形式存在。本专利技术的化合物的所有多晶型形式均被本专利技术的范围所涵盖，是本专利技术的另一方面。下文所有提及的“式I化合物”均是指以上所述的式I化合物以及本文所述的它们的盐、溶剂合物和生理学功能衍生物。用途本专利技术还涉及式I化合物和它们的药物组合物作为PPAR受体配体的用途。本专利技术的PPAR受体配体适合作为PPAR受体活性的调节剂。过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)是可以通过配体激活且属于核激素受体类的转录因子。有三种PPAR同型，PPARα、PPARγ和PPAR8，它们由不同基因编码(过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)；结构、激活机理和不同功能.Motojima K，Cell Struct Funct.，1993年10月，18(5)，267-77)。存在两种PPARγ变体，即PPARγ1和PPARγ2，它们是启动子选择使用和差别mRNA剪接的结果(Vidal-Puig等，J.Clin.Invest.，972553-2561，1996)。不同的PPAR受体具有不同的组织分布并且调节不同的生理功能。PPAR受体在大量基因调节的各个方面起关键作用，这些基因的产物至关重要地直接或间接参与脂类和碳水化合物代谢。因此，例如，PPARα受体在肝脏中的脂肪酸分解代谢或脂蛋白代谢的调节中起重要作用，而PPARγ至关重要地参与例如脂肪细胞分化的调节。另外，但是，PPAR受体还参与多种其它生理过本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ的化合物：＊＊＊Ⅰ其中：环Ａ是（Ｃ３－Ｃ８）－环烷二基或（Ｃ３－Ｃ８）－环烯二基，其中环烷二基或环烯二基环中的一个或多个碳原子可以被氧原子替代；Ｒ是ＮＲ１Ｒ２或ＯＲ１、（Ｃ６－Ｃ１０）－芳基或（Ｃ５－ Ｃ１２）－杂芳基，其中杂芳基可以含有１至３个相同或不同的选自Ｎ、Ｏ和Ｓ的杂原子；Ｒ１、Ｒ２彼此独立地是Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）－烷基、（Ｃ３－Ｃ８）－环烷基或（Ｃ６－Ｃ１０）－芳基，其中芳基可以是未取代的或被Ｆ、Ｃｌ或（Ｃ１－Ｃ４）－烷基 取代；Ｒ３是（Ｃ３－Ｃ６）－环烷基或（Ｃ１－Ｃ１０）－烷基，其是未取代的或被苯基、吡啶基、吗啉基、（Ｃ３－Ｃ６）－环烷基取代，其中苯基本身可以被氯或（Ｃ１－Ｃ４）－烷基取代；Ｘ是（Ｃ１－Ｃ６）－烷二基，其中烷二基中的一个或多 个碳原子可以被氧原子替代；Ｙ是（Ｃ１－Ｃ６）－烷二基，其中烷二基中的一个或多个碳原子可以被氧原子替代；Ｒ４是Ｈ、（Ｃ１－Ｃ４）－烷基；Ｒ５是（Ｃ１－Ｃ４）－烷基；和它们生理可接受的盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：C施塔帕尔，H格隆比克，E法尔克，J格利策，D格雷策克，S凯尔，HL舍费尔，W文德勒，
申请(专利权)人：塞诺菲安万特德国有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]