反式－胡桐素酮中间体的制备方法技术

本发明专利技术的方法包括合成反式－胡桐素Ａ酮中间体的工艺，该中间体用于外消旋反式－胡桐素Ａ的合成。本发明专利技术进一步包括从胡桐素Ａ和胡桐素Ｂ非对映体的混合物中除去外消旋胡桐素Ｂ非对映体的方法，通过结晶，从胡桐素Ａ的合成的最后步骤中形成所述混合物。（*该技术在2024年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及合成反式-胡桐素酮(trans-calanolide ketone)中间体的方法，以及将产物醇的两种非对映体彼此分离以得到外消旋胡桐素A的方法。(+)-胡桐素A是用于治疗爱滋病的研究中的HIV-1特异性逆转录酶抑制剂，见Z.Q.Xu，M.T.Flavin，和D.Zembower；U.S.专利6,277,879，2001年8月21日。(+)-胡桐素A合成的现有技术在如下附图说明图1中进行说明Z.Q.Xu，M.T.Flavin，和D.Zembower；U.S.专利6,277,879，2001年8月21日，和W.A.Boulanger，M.T.Flavin，A.Kucherenko，A.K.Sheynkman；U.S.专利5,489,697，1996年2月6日。M.T.Flavin等人；J.Med.Chem.39，1303(1996)。图1.(+)-胡桐素A的合成。 在此途径中，由耗时的酶催化动力学分解，使用等量脂酶AK与醋酸乙烯酯分解中间体5。需要色谱分离来从所需的(+)-5中分离出(-)-5的乙酸酯。根据现有技术，由在Mitsunobu反应条件下，使用偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)和三苯基膦对(+)-5进行处理而产生反式-胡桐素酮中间体(+)-6。需要第二个更困难的色谱精制以从所需的反式-胡桐素酮中除去副产物肼基二羧酸二乙酯和三苯基膦氧化物。使用硼氢化钠与氯化铈对酮进行官能化至醇的还原以得到仍然包含得自Mitsunobu反应的副产物的粗制(+)-胡桐素A(Luche条件，A.L.Gemal和J.L.Luche；J.Am.Chem.Soc.103，5454(1981))。Luche还原的产物也包含非对映体(+)-胡桐素B。由预备色谱精制粗制(+)-胡桐素A以除去Mitsunobu副产物和(+)-胡桐素B，来从苯并吡喃中间体4中得到17％的分离收率。 (+)-胡桐素A (+)-胡桐素B先前使用由半预备手性HPLC从外消旋化合物中分离(+)-胡桐素A以提供少量的纯立体异构体，W.A.Boulanger，M.T.Flavin，A.Kucherenko，A.K.Sheynkman；U.S.专利5,489,697，1996年2月6日.M.T.Flavin等人；J.Med.Chem.39，1303(1996)，和J.H.Cardellina II，H.R.Bokesh，T.C.McKee，M.R.Boyd；Bioorg.Med.Chem.Lett.5，1011(1995)。可以提出更大规模的分离来作为替代的制备方法以避免漫长的酶分解步骤。为此目的，需要外消旋胡桐素A的实践性制备方法。本专利技术的方法包括合成反式-胡桐素A酮中间体的新型可大规模使用的方法。方法包括如下步骤1)在二氯甲烷溶液中逐步地使苯并吡喃中间体与四氯化钛，随后的二异丙基乙胺，随后的乙醛进行反应，2)将产物放入冷含水氯化铵进行骤冷，3)采用酸化水洗涤物洗涤有机相，4)用硫酸镁干燥有机相，5)过滤，6)蒸发溶剂，7)在四氢呋喃中用二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛处理得到的羟醛中间体，8)用饱和盐水和水处理，9)除去水相和溶剂，10)用含有叔戊醇的三乙胺平衡，和11)通过过滤除去结晶酮。本专利技术的方法消除了目前方法中要求的冗长的酶分解和困难的色谱精制步骤。根据本专利技术的合成方法，可以由用二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(DMFDMA)进行的羟醛中间体的处理，随后在叔戊醇中使用三乙胺的平衡来产生外消旋反式-胡桐素酮。从溶液中结晶出所需的反式-胡桐素酮且可以由过滤分离。中间体不要求用于此过程的分离，并且不存在由现有技术方法产生的副产物。因此，本专利技术的方法不要求任何色谱精制来除去副产物且得到相似的分离收率。本专利技术进一步包括从胡桐素A和胡桐素B非对映体混合物中除去外消旋胡桐素B非对映体的方法，其中从胡桐素A合成的最后步骤中形成该混合物。方法包括如下步骤1)从甲苯中重复再结晶混合物中的胡桐素B，和2)浓缩混合母液和从含水2-丙醇中再结晶残余物以分离精制的外消旋胡桐素A。本专利技术的方法包括合成反式-胡桐素A酮中间体的新型可大规模使用的方法，该中间体用于外消旋反式-胡桐素A的合成。方法包括如下步骤1)在二氯甲烷溶液中逐步使苯并吡喃中间体与四氯化钛，随后的二异丙基乙胺，随后的乙醛进行反应，2)将产物放入冷含含水氯化铵进行骤冷，3)用酸化水洗涤物洗涤有机相，4)用硫酸镁干燥有机相，5)过滤，6)蒸发溶剂，7)在四氢呋喃中用二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛处理得到的羟醛中间体，8)用饱和盐水和水处理，9)除去水相和溶剂，10)用包含叔戊醇的三乙胺平衡，和11)通过过滤除去结晶酮。本专利技术的方法消除了目前方法中要求的冗长的酶分解和困难的色谱精制步骤。现有技术说明了羟醛类型中间体的碱催化缩合可用于相似环结构的制备，T.Ishikawa，Y.Oku，K.I.Kotake，H.Ishii；J.Org.Chem.61，6484(1996)。然而，氟化铯或三乙胺与羟醛缩合产物5的使用仅得到带有分解产物的部分转化。脱水剂的使用导致烯烃9的形成，其随后环化以得到所需的环结构(图2)。图2.羟醛中间体的脱水和环化。 根据本专利技术的合成方法，可以由用二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(DMFDMA)处理羟醛中间体5，随后在叔戊醇中使用三乙胺进行平衡来产生外消旋反式-胡桐素酮6。从溶液中结晶出所需的反式-胡桐素酮且可以将其经过过滤分离。所需的反式-胡桐素酮在如三乙胺和叔戊醇的溶剂中具有低的溶解度，且由此从溶液结晶。另外，还使在环化反应中形成的顺式-胡桐素酮异构体10对反式-胡桐素酮的平衡易于在碱性溶液中进行。拉动总体平衡以通过结晶从溶液中脱除此物质以生产所需的反式-胡桐素。在此方法中不存在由现有技术方法产生的副产物。因此，本专利技术的方法不要求任何色谱精制以除去副产物，而且得到相似的分离收率。在二氯甲烷中，在四氯化钛和二异丙基乙胺存在下，4与乙醛羟醛缩合得到5，如以下图3所示。由产物与四氯化钛的初始配合而介导(mediate)反应。四氯化钛或二异丙基乙胺单元比例的降低会导致更低的转化率。额外数量的四氯化钛，二异丙基乙胺，或乙醛不会使具有更低转化率的反应混合物达到完全。尽管转化率可为大约90％，但分离的收率仅为47％，其大概是由于先前观察到在处理和色谱精制期间重整初始材料的逆-羟醛反应。图3.用于得到5的4的羟醛缩合。 在0-10℃的反应温度下，通过向4的二氯甲烷溶液中加入四氯化钛，随后的二异丙基乙胺，随后的乙醛进行反应。将反应混合物放入冷(0-10℃)含水氯化铵进行骤冷。使用二氯甲烷溶液的水洗涤液来除去残余四氯化钛/二异丙基乙胺络合物，但发现初始材料的水平也有所增加。然而，洗涤溶液的酸化会得到静置过夜稳定的混合物。在室温下通过蒸发脱除溶剂之前用硫酸镁干燥二氯甲烷相。反应转化率显示出对四氯化钛，二异丙基乙胺，和二氯甲烷的单独比例敏感，并且所需四氯化钛的数量会在4的批量之间变化。对4的六个不同批量(SMA到SMF)进行评估。表1中列出反应加载量，以及每次添加试剂期间所达到的最大温度。表1.羟醛反应条件和产物转化率。 从此数据，更高的反应浓缩显示出对转化率有害(评估A)。25的二氯甲烷单元比一致得到良好的结果。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种合成反式－胡桐素Ａ酮中间体的方法，包括如下步骤：１）在二氯甲烷溶液中逐步地使苯并吡喃中间体与四氯化钛，随后的二异丙基乙胺，随后的乙醛进行反应；２）在四氢呋喃中处理由如二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛的脱水剂产生的羟醛中间体以形成顺式和反式环状酮的混合物；３）在如叔戊醇的溶剂中使用如三乙胺的碱平衡顺式和反式环状酮以产生反式形式的沉淀物；和４）通过过滤分离结晶酮。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：ED道格斯，
申请(专利权)人：雷迪实验室欧洲有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]