本发明专利技术涉及一种抗艾滋病药物奈韦拉平的中间体－氰乙酰胺和丙酮合成２－氯－３－氨基－４－甲基吡啶法，其特征在于：它是以氰乙酰胺和丙酮为起始原料，经缩合、环合、降解反应制得。与现有合成方法相比，本发明专利技术方最突出的特点是反应步骤少、反应条件缓和、选择性比较好、产品收率达到３７％相对较高，产品纯度达到９９％以上。适合大规模工业化生产。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种抗艾滋病药物奈韦拉平的中间体——2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的合成方法，具体涉及一种用氰乙酰胺和丙酮合成2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的方法。属有机化工合成
技术介绍
2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶是抗艾滋病药物奈韦拉平(Nevirapine)的关键中间体。奈韦拉平属于非核苷类逆转录酶抑制剂，主要阻止HIV复制，与其他逆转录酶抑制剂联合用于治疗HIV-1感染。是目前使用最广泛的抗艾滋病药物之一，主要应用于防止母婴病毒传染。与其它抗艾滋病药物相比，奈韦拉平抗病毒作用强，半衰期长，生物利用度高，耐受性好，费用少。从艾滋病发病地域分布来看，绝大多数艾滋病患者在经济和医疗条件落后地区，奈韦拉平是最实际最有效和费用最少的理想的抗艾滋病药。目前有文献报导了其制备方法，具体如下文献1(US6399781)以2-氯-3-硝基-4-甲基吡啶为原料。该法收率高，但原料价格较贵，生产成本较高。文献2(Synthesis of nevirpine and its major metabolite.Heterocyclic Chem，1995，32(1)59-63)。以2-氨基-4-甲基吡啶为原料。先重氮化，再经硝化、氯化、氢化还原，最后再氯化制得。该法原料价廉易得，但存在着严重不足，主要表现在硝化产物几乎无选择性，同时产生大量的废酸、废水，造成环境污染，只能限在实验室小试。文献3(US5668287)以乙酰乙酸乙酯和氰乙酰胺为起始原料。该法的特点是避免了硝化过程的缺点。但氢化还原反应需要用到价格昂贵的氯化钯或钯炭催化剂。因此工业化成本较高。文献4(Regioselective synthesis of2-chloro-3-pyridinecarboxylates.Tetrahedron，1995，51(48)77-84)以氰乙酸乙酯和巴豆醛为起始原料。氰乙酸乙酯先氯化，再与巴豆醛加成反应，经环化、酯水解，与氯化亚砜作用、氨解，最后降解制得。该法中加成反应速度很慢，同时环化产率很低。文献5(US5654429)以2-氯-3-氨基吡啶和甲硫醇为起始原料。该法反应过分复杂，成本高，收率低，难以工业化。文献6(US6136982)以氰乙酸乙酯和丙酮为起始原料。氰乙酸乙酯和丙酮经缩合得3-甲基-2-氰基-2-丁烯酸乙酸，再与二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应得共轭烯胺，共轭烯胺用盐酸乙醇环化得酯，酯水解得酸，用氯化亚砜作用为酰氯，再氨解得2-氯-4-甲基-3-吡啶酰胺，最后降解制得成品。该法工艺路线长，总收率低。文献7(US6111112)以丙二腈和丙酮为原料。丙二腈和丙酮经缩合，再与原甲酸三乙酯的乙酐溶液反应，在无水NH3/乙醇下环合，用亚硝酸钠重氮化、水解，再用三氯氧磷氯化、浓硫酸水解得酰胺，最后降解制得成品。该法工艺路线长，环境污染较严重，总收率低。综上所述，以上七种合成方法过于复杂，收率低，选择性条件难以控制，成本高。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服上述不足，提供一种反应步骤少、反应条件缓和、选择性比较好、产品收率相对较高，产品纯度高的新的合成2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的方法。本专利技术的目的是这样实现的一种氰乙酰胺和丙酮合成2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶法，其特征在于它是以氰乙酰胺和丙酮为起始原料，经缩合、环合、降解反应，制得第一步缩合I由氰乙酰胺和丙酮在催化剂作用下脱去水合成缩合物I。反应式如下 氰乙酰胺所用有机溶剂可以是苯、甲苯、二甲苯，最好是苯，溶剂的使用量为原料氰乙酰胺的0.5-10倍重量，最好在1.5-3倍的范围内。反应结束中和后处理可用弱碱调节PH值，如碳酸钠、碳酸氢钠等，最好是碳酸钠。第二步缩合II由二甲基甲酰胺、硫酸二甲酯与甲醇钠溶液反应生成N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，再与缩合物I反应得共轭烯胺即缩合物II。反应式如下 第三步环合缩合物II在盐酸乙醇环化得环合物，反应式如下 第四步降解降解为霍夫曼降解反应。碱可以是碳酸钠或氢氧化钠溶液，最好是氢氧化钠；卤素可以是氯或溴，最好是溴。反应式如下 与现有合成方法相比，本专利技术方法最突出的特点是反应步骤少、反应条件缓和、选择性比较好、产品收率达到37％相对较高，产品纯度达到99％以上。适合大规模工业化生产。附图说明图1是本专利技术的工艺流程框图。具体实施例方式下面通过实例进一步说明本专利技术。参见图1，本专利技术是用氰乙酰胺和丙酮合成2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的方法。由图可见本专利技术的合成方法分四步进行实施例1第一步合成缩合物I反应釜内加入43.4g(0.5mol)氰乙酰胺、苯80ml、哌啶1.3g，升温至回流，滴加丙酮(55g)与冰醋酸(9.6g)混合液，边滴加边回流分水，滴加完后继续回流分水至水全部蒸出。反应结束后降温至25℃，用50ml水洗分层。有机相用饱和碳酸钠调PH值至8~9，静止分层，水相用50ml苯萃取，合并有机相再用饱和氯化钠溶液洗一次，浓缩至干，得缩合物I 54.5克(含量91.3％，收率80.2％)。缩合物I冷却后加入甲醇20g溶料。第二步合成缩合物II一反应釜中，氮气保护下，控制温度50~55℃，将95g硫酸二甲酯缓慢滴入46g二甲基甲酰胺中，然后升温至65~70℃保温3小时，然后冷却至10~15℃，得硫酸二甲酯/二甲基甲酰胺反应液；另一反应釜中，氮气保护下，180ml甲醇中投入固体甲醇钠36.6g，30~40℃下搅拌10分钟，降温至-5℃，得甲醇钠/甲醇溶液；向甲醇钠/甲醇溶液中缓慢滴加硫酸二甲酯/二甲基甲酰胺反应液，温度控制在-6~-4℃，滴完后升温至15~20℃，搅拌10分钟，缓慢升温至50~52℃，保温2小时，冷却至室温。控制温度25~30℃，缓慢滴加缩合物I(54.5克溶于20克甲醇)，滴完搅拌20分钟，升温回流，TLC检测判断终点。反应结束后冷却至25~30℃抽滤，母液浓缩至干，冷却至30℃，加入醋酸乙酯250ml溶料，溶解后再用100ml水洗涤，分层，水相用醋酸乙酯萃取三次(50ml/次)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液50ml洗涤分层。有机相用无水硫酸钠、无水硫酸镁干燥，抽滤，溶液减压浓缩至干，得缩合物II 59.2克(含量92.6％，收率75.3％)。第三步环合2-氯4-甲基-3-吡啶酰胺59.2克缩合物II冷却至10℃以下，加入100ml盐酸乙醇溶液(氯化氢含量＞30％)，溶料后升温至50℃保温1小时，开始通干燥氯化氢气体，反应15小时，TLC检测判断终点，反应结束后减压浓缩至干(温度≤55℃，真空度≤-0.095Mpa)。冷却至40℃以下，缓慢加入冰水析料，控制温度≤10℃，再缓慢滴加饱和碳酸钠调PH＝9~10，搅拌0.5小时，加入50ml甲苯，冷却至0~5℃，抽滤，将湿品烘干，得环合干品43.2g(含量89.3％，收率74.9％)。第四步降解合成2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶33.9g固体氢氧化钠溶于120g水中降温至-5℃，缓慢滴加31.1g溴素，控制温度-6~-4℃，滴完搅拌20分钟，缓慢加入43.2g环合干品，控制温度-6~-4℃，加完搅拌20分钟，滴加氢氧化钠溶液(23.6g固体氢氧化钠溶于90g水)，滴加时控制温度≤0℃，滴完搅拌20分钟，保温20分钟，缓慢升温至20℃，保温20分本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种氰乙酰胺和丙酮合成２－氯－３－氨基－４－甲基吡啶法，其特征在于：它是以氰乙酰胺和丙酮为起始原料，经缩合、环合、降解反应制得：第一步：缩合Ⅰ由氰乙酰胺和丙酮在催化剂作用下脱去水合成缩合物Ⅰ，反应式如下：＊＊＊ 第二步：缩合Ⅱ由二甲基甲酰胺、硫酸二甲酯与甲醇钠溶液反应生成Ｎ，Ｎ－二甲基甲酰胺二甲基缩醛，再与缩合物Ⅰ反应得共轭烯胺即缩合物Ⅱ，反应式如下：＊＊＊第三步：环合缩合物Ⅱ在盐酸乙醇环化得环合物，反应式如下： ＊＊＊第四步：降解降解为霍夫曼降解反应，反应式如下：＊＊＊。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：徐志远，高桂祥，邢友华，
申请(专利权)人：江阴暨阳医药化工有限公司，
类型：发明
国别省市：32[中国|江苏]
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