头孢类抗生素的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种制备头孢类抗生素的新方法。该方法涉及先将起始原料７－氨基－３－羟甲基头孢烷酸的Ｃ７位酰化，然后用产品所需的相应酯基团酯化Ｃ２位上的羧基，再将所得产物的Ｃ３位功能化。采用本发明专利技术方法减少了反应步骤、提高了合成总收率、降低了成本，同时也减少了化学物质对环境的污染。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及。
技术介绍
目前已经上市、供临床上应用的头孢类抗生素，都是半合成头孢菌素，除7-ADCA(1)系列口服头孢菌素如头孢氨苄(Cefalexin)(1a)、头孢羟氨苄(Cefadroxil)(1b)、头孢拉啶(Cephradine)(1c)、头孢他美酯(Cefetamet pivoxil)(1d)等，以及7-ACA(2)系列的C3-位具醋酸甲酯基团的头孢菌素如头孢噻吩(Cephalothin)(2a)、头孢氨噻肟(Cefotaxime)(2b)、头孢硫脒(Cefathiamidine)(2c)外，其他的各种头孢菌素均为在C3-位具有不同基团取代的头孢菌素，它们大体上可分为1.C3-位含硫代甲基取代的头孢菌素，如头孢唑啉(Cefazoline)(3a)、头孢哌酮(Cefoperazone)(3b)、头孢三嗪(Ceftriaxone)(3c)等；2.C3-位含氮甲基取代的头孢菌素，如头孢他啶(Ceftazidime)(4a)、头孢吡肟(Cefepime)(4b)、头孢特仑酯(Cefteram pivoxil)(4c)、头孢匹罗(Cefpirom)(4d)、头孢唑兰(Cefozopran)(4e)、头孢瑟利(Cefoselis)(4f)等；3.C3-位含双键取代的头孢菌素，如头孢地尼(Cefdinir)(5a)、头孢克肟(Cefixime)(5b)、头孢地托仑酯(Cefditoren pivoxil)(5c)、头孢普昔(Cefprozil)(5d)等；4.C3-位含醚基取代的头孢菌素，如头孢泊肟酯(Cefpodoxime proxetil)(6a)等；5.C3-位含氨基甲酸酯取代的头孢菌素，如头孢呋辛(Cefuroxime)(6b)及其酯(Cefuroxime axetil)(6c)、头孢卡品新戌酯(Cefcapene pivoxil)(6d)等。上述化合物的结构式可参见下表(其中的编号在本说明书中通用) 表1.7-ADCA系列的头孢类抗生素 表2.7-ACA系列的头孢类抗生素 表3.C3位含硫代甲基的头孢菌素 表4.C3位含氮甲基取代的头孢菌素 表5.C3位含双键取代的头孢菌素 表6.C3位含醚基取代(6a)或氨基甲酸酯取代(6b-6d)的头孢菌素 表7.作为头孢菌素制备起始原料的其它化合物 其中，GCLE＝对甲氧基苄基-7-((苯基乙酰基)氨基)-3-氯代甲基-3-头孢(cephem)-4-羧酸酯；GCLH＝二苯基甲基-7-((苯基乙酰基)氨基)-3-氯代甲基-3-头孢-4-羧酸酯；ACLE＝对甲氧基苄基-7-氨基-3-氯代甲基-3-头孢-4-羧酸酯；ACLH＝二苯基甲基-7-氨基-3-氯代甲基-3-头孢-4-羧酸酯。所述头孢菌素的合成方法有多种多样，归纳主要的合成方法有以下几类1.C3-位含硫的目前国内生产上应用的都是以7-ACA(2)为起始原料，先在C3-位接上含硫的基团，然后在C7-位上进行酰化反应，将所需的侧链接上去，制得成品。可参见J.Antibiot.，1970，23，131；J.Antibiot.，1980，33，783。2.C3-位含氮甲基的目前国内生产的有以下方法以7-ACA(2)为起始原料，先将7-位氨基和2-位羧基采用易脱除的保护基先行保护后，进行C3-位含氮化合物取代反应，然后脱除保护基，游离出氨基，将所需的侧链缩合上去，制得成品。也有采用GCLE(7a)、GCLH(7b)为起始原料，利用C3-位氯甲基上氯的化学活泼性，先进行C3-位含氮化合物取代反应，然后裂解断除C7-位苯乙酰基，游离出氨基，将所需的侧链缩合上去，最后除去C2位羧基保护基团制得成品。若采用ACLE(7c)、ACLH(7d)为起始原料，则先将C7-位氨基保护，然后采用与以GCLE(7a)、GCLH(7b)为起始原料类似的方法，进行C3-位含氮化合物取代反应，然后脱除保护基，游离出氨基，将所需的侧链缩合上去，最后除去C2位羧基保护基团制得成品。可参见日本公开特许公报平4-173792；美国专利5831085；EP 397804；德国专利3137854；EP203271；EP64740。3.C3-位含双键的目前国内生产的一般都使用GCLE(7a)、GCLH(7b)为起始原料〔或使用ACLE(7c)、ACLH(7d)为起始原料〕，利用C3-位氯甲基上氯的化学活泼性，先进行C3-位碘代反应，以碘原子取代氯原子而再增强其化学反应性，以此进行Wittig反应，引入双键。其后类同上述反应，游离出氨基，进行C7-位所需基团的酰化反应，最后去除保护基，制得成品。可参见J.Antibiot.，1988，41，828，1602，1873，1888，1896；J.Antibiot.，1985，33，1738；J.Antibiot.，1985，38，1738；J.Antibiot.，1993，46，359；EP 30630；EP 175610；US 4423213。4.C3-位含醚基或含氨基甲酸酯基的国内一般均使用7-ACA(2)为起始原料，在碱性条件下水解7-ACA(2)的C3-位醋酸酯，制得C3-羟甲基衍生物。不经分离直接进行C7-位取代反应或保护C7-位氨基，然后进行C3-位取代或加成反应，制得成品。若是口服酯类产品，最后用碘代物进行羧酸基酯化，即得产品。可参见US 3974153；日本公开特许公报昭60-260584；J.Antibiot.，1987，40(3)370；Synthetic communication，2003，33(14)2475。但是，采用现有的生产方法制备头孢类抗生素存在很多缺点，例如，原料纯度不高，在碱性条件下水解遇碱不稳定的7-ACA(2)而产生降解物质，从而影响转化率以及产物纯度；反应复杂，最终产品总收率低；所使用或产生的化学物质对环境产生污染等等。
技术实现思路
为克服本领域生产头孢类抗生素所遇到的问题，本专利技术一方面提供一种制备具有下式(I)结构的头孢菌素的方法 式中，R1为-C(O)-CR4R5，其中，R4、R5各自独立选自氨基、＝N-O-C(CH3)2-COOH、＝NOCH3、＝NOH、＝N-O-CH2-COOH、＝CHCH2CH3、以及6-8元碳环基或含1-3个选自O、S、N的杂环原子的5-7元杂环基，其中，所述碳环基或杂环基可被选自羟基、氨基或卤素的基团取代；R2选自任选取代的5-12元含氮杂环基团，所述取代基选自C1-4烷基、氨基、羟烷基；或者R2选自C1-6烷氧基、氨酰基氧基；或者式I化合物C3位上的该-CH2R2基团为-CH＝CHR2′基团，其中，R2′选自H、C1-4烷基或任选取代的噻唑基，其中，噻唑基可被C1-4烷基、氨基或卤素取代；R3选自H或任选取代的C1-4烷基，所述烷基可被-OOC-C1-4烷基、-O-C(O)-O-C1-4烷基取代； 所述制备方法包括(1)在碱性条件下，将式(IIa)化合物 与R1COA反应，将式(IIa)化合物的C7位酰化，得到下式(II)产物，其中，A选自F、Cl、Br、I、-S-苯并噻唑或-O-含氮杂环，所述含氮杂环选自 或 M+为钾离子或钠离子 (2)将式II化合物与R3X反应，使式II化合物C本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备具有下式（Ⅰ）结构的头孢菌素的方法：＊＊＊（Ⅰ）式中，Ｒ↓［１］为－Ｃ（Ｏ）－ＣＲ↓［４］Ｒ↓［５］，其中，Ｒ↓［４］、Ｒ↓［５］各自独立选自氨基、＝Ｎ－Ｏ－Ｃ（ＣＨ↓［３］）↓［２］－ＣＯＯＨ、＝ＮＯＣ Ｈ↓［３］、＝ＮＯＨ、＝Ｎ－Ｏ－ＣＨ↓［２］－ＣＯＯＨ、＝ＣＨＣＨ↓［２］ＣＨ↓［３］、以及６－８元碳环基或含１－３个选自Ｏ、Ｓ、Ｎ的杂环原子的５－７元杂环基，其中，所述碳环基或杂环基可被选自羟基、氨基或卤素的基团取代；Ｒ↓［２］选 自任选取代的５－１２元含氮杂环基团，所述取代基选自Ｃ↓［１－４］烷基、氨基、羟烷基；或者Ｒ↓［２］选自Ｃ↓［１－６］烷氧基、氨酰基氧基；或者式Ⅰ化合物Ｃ３位上的该－ＣＨ↓［２］Ｒ↓［２］基团为－ＣＨ＝ＣＨＲ↓［２′］基团，其 中，Ｒ↓［２′］选自Ｈ、Ｃ↓［１－４］烷基或任选取代的噻唑基，其中，噻唑基可被Ｃ↓［１－４］烷基、氨基或卤素取代；Ｒ↓［３］选自Ｈ或任选取代的Ｃ↓［１－４］烷基，所述烷基可被－ＯＯＣ－Ｃ↓［１－４］烷基、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ↓［１ －４］烷基取代；所述制备方法包括：（１）在碱性条件下，将式（Ⅱａ）化合物＊＊＊（Ⅱａ）与Ｒ↓［１］ＣＯＡ反应，将式（Ⅱａ）化合物的Ｃ７位酰化，得到下式（Ⅱ）产物，其中，Ａ选自Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－Ｓ－苯并 噻唑或－Ｏ－含氮杂环，所述含氮杂环选自＊＊＊，Ｍ↑［＋］为钾离子或钠离子：＊＊＊（Ⅱ）；（２）将式Ⅱ化合物与Ｒ↓［３］Ｘ反应，使式Ⅱ化合物Ｃ２位的羧酸基酯化；（３）通过以下反应，使步骤（２）所得的产物的Ｃ３位功能 化，从而得到式（Ⅰ）结构的头孢菌素；（３－１）将步骤（２）所得的产物与取代异氰酸酯反应；（３－２）先将步骤（２）所得的产物与卤化剂反应，所得产物再与Ｒ↓［２′］ＣＨＯ或Ｒ↓［２］Ｈ反应，其中Ｒ↓［２］为所述含氮杂环基团；或　 　（３－３）先将步骤（２）所得的产物与卤化剂反应，所得产物与Ｒ↓［２］Ｈ反应，或将步骤（２）所得的产物在氯化钙催化剂下与Ｒ↓［２］Ｈ反应，其中Ｒ↓［２］选自所述Ｃ↓［１－６］烷氧基；其中，Ｘ为卤素，Ｒ↓［１］、Ｒ↓［３］和Ｒ↓［ ２′］定义同上。...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：撒应福，任秉钧，
申请(专利权)人：浙江震元制药有限公司，上海卢湾区光陆技贸有限公司，
类型：发明
国别省市：33[中国|浙江]