金属离子螯合剂及其医疗用途制造技术

本发明专利技术涉及一种能够螯合金属离子的化合物。特别地，本发明专利技术涉及能够螯合包括铁离子在内的金属离子的（硫代）缩氨基脲化合物和（硫代）腙化合物。本发明专利技术还公开了该化合物和／或其金属离子络合物的医疗用途，包括治疗与细胞增殖相关的疾病的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及能够螯合金属离子的化合物。特别地，本专利技术涉及能够螯合包括铁离子在内的金属离子的(硫代)缩氨基脲化合物和(硫代)腙化合物。本专利技术还涉及该化合物和/或其金属离子络合物的医疗用途，包括治疗与细胞增殖相关的疾病的方法。
技术介绍
铁(Fe)主要参与许多重要的细胞过程。例如，含铁蛋白能催化能量代谢、呼吸作用和DNA合成中所涉及的关键反应。细胞铁缺失会导致G1/S停滞和凋亡1，2。与正常细胞相比，肿瘤细胞对铁缺失更敏感，这可能是由于其增加的增殖速率导致的。肿瘤细胞对铁需求的增加反映在转铁蛋白受体1的表达增加，该受体结合血清铁运输蛋白-转铁蛋白(Tf)。赘生性细胞也表达出较高水平的含铁酶核糖核酸还原酶，其是DNA合成中关键的限速步骤。因此，细胞铁库代表了一种重要的治疗靶点，能够螯合铁的化合物可能是治疗与铁相关的疾病和紊乱的有用治疗剂，也是潜在的抗肿瘤剂。去铁胺(DFO)是目前用于治疗铁过载疾病的铁螯合剂。然而，DFO作为抗癌剂的应用受其中性的抗增殖活性的限制。目前存在着对医疗上可以接受的包括铁螯合剂在内的金属离子螯合剂的需求，这些螯合剂能够透过细胞膜并与细胞内铁螯合。目前也需要临床上有用的具有抗增殖活性的铁螯合剂。专利技术概述本专利技术的第一方面是提供一种具有通式1的化合物 通式1其中，E是O或S；A是 其中，Z′、Y′、X′和W′独立地选自CR4、NR8、S、O，其中A中的杂原子的总数量为1、2或3，m是0或1，B是 其中，Z、Y、X、W和V独立地选自CR4、NR8、S、O；其中B中的杂原子的总数量为0、1、2或3；q是0或1；每一R4独立地选自氢、卤素、烷基、烯基、非必要取代的氨基、羟基、-O-烷基、-S-烷基、-C(O)-烷基、-C(O)-烯基、-C(O)-O-烷基、硝基或氰基；每一R8独立地选自氢、卤素、烷基、烯基、羟基、-O-烷基、-S-烷基、-C(O)-烷基和-C(O)-烯基、苄基、氨基甲酸苄酯；R′为氢或不阻碍金属离子螯合的基团；-G为NR2R3或CR2R3R5，其中C和R5之间的键可以是单键、双键或三键；其中当C和R5之间的键是双键时，R2和R3中的一个不存在，当C和R5之间的键是三键时，R2和R3都不存在；R5选自氢、卤素、非必要取代的烷基、非必要取代的烯基、非必要取代的炔基、非必要取代的氨基、非必要取代的杂芳基、非必要取代的双环基或非必要取代的芳基；R2和R3可以相同或不同，分别选自氢、卤素、非必要取代的烷基、非必要取代的烯基、非必要取代的炔基、非必要取代的氨基、非必要取代的杂芳基、非必要取代的双环基或非必要取代的芳基；或-G是非必要取代的杂芳基、非必要取代的双环基、或非必要取代的芳基、非必要取代的烷基；非必要取代的环烷基或非必要取代的杂环烷基；其限制条件是(i)当E是O，且A和B每一个是 则-G不是-NH2、-CH2Cl、 且(ii)当E是S，而A和B每一个是 则-G不是-NH2、 关于本专利技术的第一方面，A和B可以相同或不同。在一个实施方案中，A和B相同。在另一个实施方案中，A和B不同。在一些实施方案中，A可以选自非必要取代的吡啶基、非必要取代的嘧啶基、非必要取代的三嗪基、非必要取代的噁唑基或非必要取代的吡咯基。在另一个实施方案中，B可以选自非必要取代的5-或6-元芳环或非必要取代的5-或6-元杂芳环。例如，B可以选自非必要取代的苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、噁唑基、吡咯基或呋喃基。非必要的取代基可以包括吸电子基和供电子基。非必要的取代基的例子包括烷基、烯基、炔基、C6-10芳基、卤素、氨基、羟基、O-烷基、S-烷基、硝基、氰基、C(O)-烷基、C(O)-O-烷基、C(O)-NH(烷基)、和C(O)-N(烷基)2。在一个实施方案中，R′是氢。在另一个实施方案中，当E是O时，-G选自非必要取代的-C1-8烷基、-C1-8烯基、芳基、杂芳基、-CH2(芳基)、或-CH(芳基)2。在另一个施实方案中，当E是S时，-G选自非必要取代的-C1-8烷基、-C1-8烯基、-CH2(芳基)、-CH(芳基)2、芳基或杂芳基。在另一个实施方案中，当E是S时，-G选自非必要取代的-NH(C1-6-烯基)或-N(芳基)2。本专利技术的第二方面是提供具有通式2的化合物 通式2其中A选自 和 其中每一R4独立地选自卤素、烷基、烯基、非必要取代的氨基、羟基、-O-烷基、-S-烷基、-C(O)-烷基、-C(O)-烯基、-C(O)-O-烷基、硝基或氰基，n是0、1、2、3或4；和其中B、E和G如通式1所定义，包括限制条件(i)和(ii)。在一个实施方案中，A是 其中每一R4独立地选自卤素、烷基、烯基、非必要取代的氨基、羟基、-O-烷基、-S-烷基、-C(O)-烷基、-C(O)-烯基、-C(O)-O-烷基、硝基或氰基，n是0、1、2、3或4。在一个实施方案中，B选自 和 其中每一R4独立地选自卤素、烷基、烯基、非必要取代的氨基、羟基、-O-烷基、-S-烷基、-C(O)-烷基、-C(O)-烯基、-C(O)-O-烷基、硝基或氰基，和p是0-7的一个整数，其中A、E和G如通式1所定义，包括限制条件(i)和(ii)。在一个实施方案中，p为0、1、2、3或4。在一个实施方案中，B是 本专利技术的第三方面是提供具有通式3的化合物 通式3其中E是O或S；n是0、1、2、3或4，p是0、1、2、3或4，和每一R4独立地选自卤素、烷基、烯基、非必要取代的氨基、羟基、-O-烷基、-S-烷基、-C(O)-烷基、-C(O)-烯基、-C(O)-O-烷基、硝基或氰基，和-G如通式1所定义，包括限制条件(i)和(ii)。本专利技术的第四方面是提供具有通式4的化合物 通式4其中E是O或S；和-G如通式1所定义，包括限制条件(i)和(ii)。在本专利技术的一个实施方案中，当E是O时，具有通式4的化合物为二-2-吡啶基酮4，4-二苯基缩氨基脲(缩写为PK44pH)。在另一个实施方案中，当E是O时，具有通式4的化合物为二-2-吡啶基酮辛酸基腙(缩写为PKoctH)。在本专利技术的另一个实施方案中，当E是S时，具有通式4的化合物为二-2-吡啶基酮4-乙基-3-硫代缩氨基脲(缩写为Dp4eH)。在另一个实施方案中，当E是S时，具有通式4的化合物为二-2-吡啶基酮4-烯丙基-3-硫代缩氨基脲(缩写为Dp4aT)。具有通式1、2、3或4的化合物能够螯合金属离子。因此，本专利技术的另一方面是提供在本专利技术的第一至第四方面中的任一个所定义的具有通式1、2、3或4的化合物的金属离子络合物，包括或不包括限制条件(i)和(ii)。在一个实施方案中，具有通式1、2、3或4的化合物的金属离子络合物可以是过渡金属离子络合物，例如铜、铁、锌、钯、铂、或镓离子络合物。在一个实施方案中，金属离子是铁(II)。在另一个实施方案中，金属离子是铁(III)。在一个实施方案中，具有通式1、2、3或4的化合物可以用作三齿配体。在一个实施方案中，具有通式1、2、3或4的两个化合物可以与金属离子如铁(II)或铁(III)形成六配位络合物。本专利技术的第五方面是提供药物组合物，其包含药学上可以接受的稀释剂、辅药或载体和至少一种带有或不带有限制条件(i)和(ii)、具有此处定义的通式1、2、3或4的化合物。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有通式１的化合物：　　　　＊＊＊　　通式１　　　　其中，　　　　Ｅ是Ｏ或Ｓ；　　　　Ａ是　　　　＊＊＊　　　　其中，Ｚ’、Ｙ’、Ｘ’和Ｗ’独立地选自ＣＲ↓［４］、ＮＲ↓［８］、Ｓ、Ｏ，其中Ａ中的杂原子的总数为１、２或３，　　　　ｍ是０或１，　　　　Ｂ是　　　　＊＊＊　　　　其中，Ｚ、Ｙ、Ｘ、Ｗ和Ｖ独立地选自ＣＲ↓［４］、ＮＲ↓［８］、Ｓ、Ｏ；其中Ｂ中的杂原子的总数为０、１、２或３；　　　　ｑ是０或１；　　　　每一Ｒ↓［４］独立地选自氢、卤素、烷基、烯基、非必要取代的氨基、羟基、－Ｏ－烷基、－Ｓ－烷基、－Ｃ（Ｏ）－烷基、－Ｃ（Ｏ）－烯基、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－烷基、硝基或氰基；　　　　每一Ｒ↓［８］独立地选自氢、卤素、烷基、烯基、羟基、－Ｏ－烷基、－Ｓ－烷基、－Ｃ（Ｏ）－烷基、－Ｃ（Ｏ）－烯基、苄基、氨基甲酸苄酯；　　　　Ｒ’为氢、或不阻碍金属离子螯合的基团；　　　　－Ｇ为ＮＲ↓［２］Ｒ↓［３］或ＣＲ↓［２］Ｒ↓［３］Ｒ↓［５］，　　　　其中Ｃ和Ｒ↓［５］之间的键可以是单键、双键或三键；其中当Ｃ和Ｒ↓［５］之间的键是双键时，Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］中的一个不存在，当Ｃ和Ｒ↓［５］之间的键是三键时，Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］都不存在；　　　　Ｒ↓［５］选自氢、卤素、非必要取代的烷基、非必要取代的烯基、非必要取代的炔基、非必要取代的氨基、非必要取代的杂芳基、非必要取代的双环基或非必要取代的芳基；　　　　Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］可以相同或不同，分别选自氢、卤素、非必要取代的烷基、非必要取代的烯基、非必要取代的炔基、非必要取代的氨基、非必要取代的杂芳基、非必要取代的双环基或非必要取代的芳基；　　　　或－Ｇ是非必要取代的杂芳基、非必要取代的双环基、非必要取代的芳基、非必要取代的烷基；非必要取代的环烷基、或非必要取代的杂环烷基；　　　　其限制条件是：　　　　（ｉ）当Ｅ是Ｏ、而Ａ和Ｂ每一个是　　　　＊＊＊　　　　则－Ｇ不是－ＮＨ↓［２］、－ＣＨ↓［２］Ｃｌ、　　　　＊＊＊　　　　且　　　　（ｉｉ）当Ｅ是Ｓ、而Ａ和Ｂ每一个是　　　　则－Ｇ不是－ＮＨ↓［２］、　　　　＊＊＊。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：DR里查森，DB洛夫乔伊，
申请(专利权)人：新南创新私人有限公司，
类型：发明
国别省市：AU[澳大利亚]