苯磺酰胺衍生物、其制备方法及其治疗疼痛的用途技术

本发明专利技术涉及由通式Ⅰ和说明书所定义的新型的苯磺酰胺化合物、它们的制备方法及其治疗用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及苯磺酰胺类的新型化合物、它们的制备方法及用其制得药用组合物的用途。这些新型化合物可供治疗使用，特别是治疗疼痛。
技术介绍
结构中含有苯磺酰胺类基团的化合物是已知的。例如，可以提到EP236 163和EP 236 164中的N-α-芳基磺酰基氨酰基-对脒基苯基-丙氨酰胺衍生物，该衍生物是选择性的凝血酶抑制剂，并可用作抗血栓药。另外，由EP614911可知与前述化合物的结构极其相近的化合物，这些化合物同时含有芳基氨磺酰基和取代的苯脒基，所述化合物具有与Y神经肽受体相结合的特性，并可用于治疗高血压、心绞痛、动脉硬化症、抑郁症、焦虑症、炎症、过敏症或肥胖症。EP 558 961还提出，具有取代基的氨基酸的芳基磺酰胺类化合物由于具有抗凝血特性而可用于治疗血栓症。Pharmazie 1984第39卷第5期第315-317页和Pharmazie 1986第41卷第4期第233-235页发表了关于结构中含有芳基磺酰胺基和苯脒基的化合物抗凝血特性的研究。在药理学活性的相同领域中，WO92/16549 A1公开了含有芳基磺酰胺基的苯丙氨酸衍生物，该衍生物是蛋白酶抑制剂，特别是凝血酶抑制剂。还有，根据WO97/25315可知含有N-(芳基磺酰基)氨基酸结构的化合物，所述化合物可用于治疗炎性疾病。提出芳基磺酰胺类结构单元的
技术介绍
文献可以提到WO96/40639、WO97/24349、WO98/03503、WO98/24783和WO99/00387，所述的芳基磺酰胺类结构单元属于缓激肽B2受体的拮抗剂化合物。不论是肽还是非肽，缓激肽B1受体的拮抗剂化合物根据文献WO01/05783、WO02/099388和WO97/09346也都是已知的。
技术实现思路
本专利技术涉及含取代的苯磺酰胺链的新型化合物，所述化合物作为治疗疼痛、特别是痛觉过敏和严重的感觉过敏的药品的活性成分是特别有效的。根据本专利技术，作为新型的工业产品，提出了一种苯磺酰胺类的化合物，其特征是，该化合物选自由下列物质组成的组a)下式的化合物 其中-R1、R2、R3、R4各自独立地代表选自氢原子、卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、CF3或OCF3基团的一个或多个原子或原子团，-Ra代表C1-C4烷基，-Y代表饱和的C2-C5亚烷基、不饱和的C2-C4亚烷基或-CH2-CO-NH-CH2-基团，所述饱和的C2-C5亚烷基中选择性地插入有氧原子，-X代表CH或氮原子，-p代表2或3，-A代表单键；选择性地具有甲基取代基的氮原子；或直链或支链的C1-C5亚烷基，所述C1-C5亚烷基选择性地被羟基化或其中一个碳原子被氧化成为酮官能团，条件是A和X不同时代表氮原子， -B代表选择性地具有一个或两个C1-C4烷基取代基的含氮杂环或氨基，b)上述通式I的化合物与酸的加成盐。当通式I的化合物含有一个不对称中心时，本专利技术还涉及所述化合物的各个纯的或混合的光学异构体，及其各自的盐或盐的混合物。根据本专利技术，还提到了通式I的化合物及其加成盐的制备方法。本专利技术还提到了选自通式I的化合物及其无毒性加成盐的物质在制备药品中的用途，所述药品可用于人或动物与疼痛有关的病状的预防或治疗，特别是炎症时伴发的痛觉过敏，或与例如癌症等其它病理情况相关的严重的感觉过敏。具体实施例方式在通式I中，烷基是指直链、支链或环状的烃链。C1-C3烷基可以特别是甲基、乙基、丙基、环丙基或1-甲基-乙基。C1-C4烷基除上述例子外还特别是包括丁基、1-甲基丙基和1，1-二甲基乙基。C1-C3烷氧基是指OR基，其中R是C1-C3烷基，术语烷基具有上述含义。所述基团为例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或1-甲基乙氧基。饱和的C2-C5亚烷基是指-(CH2)n-基团，如果它是直链基团，则其中n是2、3、4或5，或者，如果它是支链基团，则可以是例如-CH(CH3)-CH2-CH2-或-C(CH3)2-CH2-基团。插入有氧原子的亚烷基是例如-CH2-CH2-O-CH2-、-CH2-O-CH2-CH2-基团或甚至-CH2-CH2-O-CH2-CH2-基团。不饱和的C2-C4亚烷基是指含有2～4个碳原子的基团，其中2个连续的原子通过烯键相连，例如是-CH2-CH＝CH-CH2-、-CH＝CH-CH2-、-CH＝C(CH3)-CH2-、-CH2-CH＝CH-或-CH＝CH-CH(CH3)-基团。卤素是指氟原子、氯原子或溴原子，且优选氟原子或氯原子。烷基氨基或二烷基氨基是指NH(R)或N(R)2基团，其中R是C1-C4烷基，术语烷基具有上述含义。含氮杂环特别是指氮杂环丁烷、吡咯烷、吗啉、哌啶、哌嗪、N-(C1-C4)烷基哌啶、N-(C1-C4)烷基哌嗪、奎宁环、莨菪烷、N-(C1-C4)烷基高哌嗪、氨基吡啶和N-(C1-C4)烷基咪唑环。加成盐是指在其非盐化形式中含有至少一个碱性官能团的通式I的化合物与无机酸或有机酸反应所得的加成盐。优选那些可药用的加成盐。适用于对碱性的通式I的化合物进行盐化的无机酸优选盐酸、氢溴酸、磷酸和硫酸。适用于对碱性的通式I的化合物进行盐化的有机酸优选甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、马来酸、富马酸、草酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸和三氟乙酸。通式I的化合物优选为满足至少一个以下条件的化合物-R1代表氢、卤素、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基；-R2代表卤素、C1-C3烷基或CF3基团；-R3代表氢、卤素、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基；-R4代表氢或C1-C3烷基；-Ra代表甲基；-Y代表饱和的C2-C5亚烷基，其中选择性地插入氧原子；-p代表2；-A代表单键或直链或支链的C1-C5亚烷基；-B代表氮杂环丁基、吡啶基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、N-(C1-C4)烷基哌啶基、N-(C1-C4)烷基哌嗪基、奎宁环基，莨菪烷基或N-(C1-C4)烷基高哌嗪基。特别优选满足至少一个以下条件的通式I的化合物-R1代表C1-C3烷氧基；-R2和R3各自代表位于芳环第2、6位的C1-C3烷基，优选甲基；-R4代表氢；-Y代表插入有氧原子的C3-C5亚烷基，优选-CH2-CH2-O-CH2-；-B代表哌啶基、N-(C1-C4)烷基哌啶基或N-(C1-C4)烷基哌嗪基。还优选通式Ia的化合物 其中-R1、R2、R3各自独立地代表选自氢原子、卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、CF3或OCF3基团的一个或多个原子或原子团，-Y代表饱和的C2-C5亚烷基、不饱和的C2-C4亚烷基或-CH2-CO-NH-CH2-基团，所述饱和的C2-C5亚烷基择性地插入有氧原子，-A代表单键或-(CH2)m-基，-R代表饱和的含氮杂环，特别是选自吡咯烷、吗啉、哌啶、奎宁环、莨菪烷环或叔胺基，特别是二烷基氨基，-m和p各自独立地代表2或3。还优选通式Ib的化合物 其中-R1、R2、R3各自独立地代表选自氢原子、卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、CF3或OCF3基团的一个或多个原子或原子团，-Y代表饱和的C2-C5亚烷基、不饱和的C2-C4亚烷基或-CH2-CO-NH-CH2-基，所述饱和的C2-C5亚烷基选择性地插入有氧原子，-A代表单键或选择性地羟基化的饱和C1-C5亚烷基，-R代表饱和的含氮杂环，特别是选自N-甲基哌嗪、N-甲基本文档来自技高网...

【技术保护点】
苯磺酰胺衍生的化合物，其特征是，该化合物选自由下列物质组成的组：ａ）下式的化合物：＊＊＊Ⅰ其中－Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］各自独立地代表选自氢原子、卤素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷氧基、ＣＦ↓［３］或ＯＣＦ↓［３］基团的一个或多个原子或原子团，－Ｒ↓［ａ］代表Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基，－Ｙ代表饱和的Ｃ↓［２］－Ｃ↓［５］亚烷基、不饱和的Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］亚烷基或－ＣＨ↓［２］－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨ↓［２］－基团，所述饱和的Ｃ↓［２］－Ｃ↓［５］亚烷基中选择性地插入有氧原子，－Ｘ代表ＣＨ或氮原子，－ｐ代表２或３，Ａ代表单键；选择性地具有甲基取代基的氮原子；或直链或支链的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］亚烷基，所述Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］亚烷基选择性地被羟基化或其中一个碳原子被氧化为酮官能团，条件是Ａ和Ｘ不同时代表氮原子，－Ｂ代表含选择性地具有一个或两个Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基取代基的含氮杂环或氨基，ｂ）上述通式Ⅰ的化合物与酸的加成盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：马汀巴斯，米榭朋杜，皮耶朵迪易，克里斯廷马萨迪耶，迪迪埃托马斯，吉恩米歇尔卢卡里尼，
申请(专利权)人：实验室富尼耶公司，
类型：发明
国别省市：FR[法国]