本发明专利技术描述了一种立体选择性合成手性内酯的方法，该手性内酯可用作生物素合成的中间体。该方法包括一借助于手性醇通过开环将环状内消旋羧酸酐转化为二羧酸单酯的反应过程。由环状内消旋羧酸酐和手性醇得到二羧酸单酯的反应以非对映异构选择的方式进行。反应在特定的催化剂存在下进行，以改善二羧酸单酯的非对映异构纯度。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种立体选择性合成通式(I)的手性内酯的方法 其中R1是苯甲基、α-苯乙基、烯丙基、1-呋喃基、2-呋喃基、1-噻吩基、2-噻吩基或对甲氧苯甲基。该方法包含在特定催化剂存在下环羧酸酐与手性醇的非对映异构选择性酯化。本专利技术涉及一种借助于手性醇开环将环状内消旋羧酸酐转化为二羧酸单酯的反应过程。由环状内消旋羧酸酐和手性醇得到二羧酸单酯的反应以非对映异构选择(diastereoselectively)的方式进行。在根据本专利技术的方法的一个优选实施例中，在该反应过程的一个进一步的步骤中，二羧酸单酯的酯基被选择性地还原为羟基羧酸，该羟基羧酸再环化为内酯。由环状内消旋羧酸酐得到内酯的反应以完全对映异构选择的(enantioselectively)方式进行。借助于手性醇由环状内消旋羧酸酐对映异构选择性合成内酯是本领域公知的。EP-A161580公开了一种可用作生物素合成中间体的手性内酯的制备方法。在反应的第一步，在催化剂存在下，顺-1，3-二苯甲基-六氢化-1H-呋喃并咪唑-2，4，6-三酮(cis-1，3-dibenzyl-hexahydro-1H-furoimidazole-2，4，6-trione)与特定的仲手性醇发生反应。叔胺(如二氮杂双环辛烷(DABCO)、二氮杂双环十一碳烯(DBU)、对二甲氨基吡啶)或含低级烷基残基的三烷基胺(如三乙胺)被提及作为合适的催化剂。然后，所生成的二羧酸单酯的酯基在络合氢硼化物作用下进行选择性还原，生成的羟基羧酸再环化成内酯。因而得到内酯的粗品，依赖于选择的反应条件，其光学纯度为61.3％-95.8％ee。例如95％的光学纯度表示除含97.5％期望的对映体外，还存在2.5％非期望的对映体。成品的不纯性导致EP-A161580公开的方法具有下述缺点一方面，含有非期望对映体而使期望反应产物的收率降低；另一方面，若不预先进行复杂的纯化处理(重结晶、对映体分离等)，反应产物就不能用于进一步的合成。在多级对映异构选择性合成的情况下，任何附加操作步骤都会耗费相当多的成本，相当重要的原因是实际上附加操作步骤总导致总体收率进一步下降。EP-A161580中公开方法的进一步的缺点是，其中公开的催化剂(如三甲胺或DABCO)是溶于水的，所以只能通过复杂且很耗成本的分离过程才可以对其进行回收。因此，对优于现有技术的由环羧酸酐对映异构选择性合成内酯的方法的需求是存在的。本专利权利要求书的主题实现了此目的。令人惊讶地发现，当方法包括如下步骤(a)在通式(V)的催化剂存在下， 其中Q是氮或磷和R8、R9和R10各自独立地是(i)其中可选地多至两个亚甲基可被氧取代的C2-C18烷基，或(ii)其中可选地一个亚甲基可被氧取代的苯基-C1-C4烷基，或(iii)苯基，附带条件为当残基R8、R9和R10其中之一是苯基时另外两个残基不是苯基，和当R8、R9和R10均为C2-C18烷基时，取代基R8、R9和R10其中至少之一含有至少3个碳原子，将通式(II)的环羧酸酐 其中R1是苯甲基、α-苯乙基、烯丙基、1-呋喃基、2-呋喃基、1-噻吩基、2-噻吩基或对甲氧苯甲基，与通式(III)的手性醇混合， 其中R2是通式(IVa-f)的残基 其中R3是氢、氟、氯、溴、碘、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，R4是氢、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或苯基，R5是C3-C7环烷基、可选地被氯或甲基取代的苯基、吡啶基、吡咯基、噻吩基或呋喃基，R6是氢或C1-C6烷基，R7是C1-C6烷基或苯基，A是硫或亚甲基，当A是硫时q为整数1或当A是亚甲基时q为整数1或2，和B是硫、-SO2-或亚甲基，则在所述环羧酸酐和所述手性醇的酯化方法中，非对映异构选择性可以得到改善。本说明书中的术语“烷基”，无论是“烷基”本身或作为“烷氧基”的一部分，可以是直链或支链的。在一个优选实施例中，基R8、R9和R10各自独立地选自C3-C16烷基、更优选的是如正丙基或异丙基的丙基、如正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基的丁基、如正戊基或新戊基的戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基或十六烷基。在本专利技术的一个优选实施例中，基R8、R9和R10中多至两个亚甲基独立地被氧取代。然而，优选的是，与残基Q直接相连的亚甲基不被氧取代。此外，末端的亚甲基也优选地不被氧原子取代。当两个亚甲基被氧取代时，基内的两个氧原子优选地彼此间隔至少一个亚甲基。当R8、R9和R10是其中一个亚甲基被氧取代的苯基-C1-C4烷基时，该基团可以是例如苯基-C1-C3烷氧基。在环羧酸酐与手性醇的反应中，主要得到具有通式(VI)和(VII)的两种非对映异构的二羧酸单酯，其可以用游离羧酸或其盐的形式表示 (VIa)Y+＝H+(VIb)Y+＝金属阳离子(VIc)Y+＝HQ+R8R9R10在通式(VI)和(VII)的二羧酸单酯中，R1如前所述，Z是通式(III)的手性醇的酯化形式，即具有通式R2CH(CH3)-的适当的基团，并且依赖于所选的反应过程，Y+可以是质子、金属阳离子或通式(V)的催化剂的质子化季阳离子。当通式(VI)的二羧酸单酯中的Y+是质子时，则“二羧酸单酯”是通式(VIa)的二羧酸单酯；当Y+是金属阳离子时，则“二羧酸单酯”是通式(VIb)的二羧酸单酯的适当的金属盐；而当Y+是通式(V)的催化剂的质子化季阳离子时，则“二羧酸单酯”是通式(VIc)的二羧酸单酯的适当的季铵盐或季鏻盐(此后称之为季铵或季鏻二羧酸单酯)。通过利用通式(V)的催化剂，可以得到对于通式(VII)的二羧酸单酯的非对映异构纯度提高的通式(VI)的二羧酸单酯。在根据本专利技术的方法的一个优选实施例中，通式(II)的环羧酸酐中的取代基R1是苯甲基，即通式(II)的环羧酸酐优选为顺-1，3-二苯甲基-六氢化-1H-呋喃并咪唑-2，4，6-三酮。通式(III)的手性醇是本领域公知的。例如，可以参考EP-A161580。在根据本专利技术的方法的一个优选实施例中，通式(III)的手性醇中的取代基R2是通式(IVd)的残基。而且特别优选的是，通式(IVd)的残基中的R4是氢或羟基，R5是可选地被氯或甲基取代的苯基，或是噻吩基或2-呋喃基。在根据本专利技术的方法的一个特别优选的实施例中，手性醇是(S)-1，1-二苯基-1，2-丙二醇。根据本专利技术，手性醇的对映异构纯度优选为至少90％ee，更优选为至少98％ee，特别优选为至少99％ee。在根据本专利技术的方法的一个优选实施例中，通式(V)的催化剂中的取代基R8、R9和R10各自独立地是C3-C12烷基。在根据本专利技术的方法的一个更优选的实施例中，通式(V)的催化剂选自由三丙胺、三丁胺、三戊胺、三己胺、三庚胺、三辛胺、三(十二烷基)胺和三丁基膦组成的组。该催化剂特别优选地选自由三丁胺、三己胺、三辛胺、三(十二烷基)胺和三丁基膦组成的组。通式(V)的催化剂，特别是三丁胺、三己胺、三辛胺、三(十二烷基)胺或三丁基膦的使用，除了改善了酯化的非对映异构选择性以外，另一优点是这些催化剂几乎不溶于水，这简化了它们的回收，因而减小了方法的总成本。在催化剂存在下，环羧酸酐与手性醇的反应优选在惰性气体氛中进行，例如在氮气或氩气下，优选温度为-5本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种对映异构选择性合成通式（Ⅰ）的手性内酯的方法，＊＊＊（Ⅰ）（３ａＳ，６ａＲ）其中：Ｒ↑［１］是苯甲基、α－苯乙基、烯丙基、１－呋喃基、２－呋喃基、１－噻吩基、２－噻吩基或对甲氧苯甲基，由通式（Ⅱ）的环羧酸 酐＊＊＊（Ⅱ）其中：Ｒ１如前所定义借助于通式（Ⅲ）的手性醇来获得，＊＊＊（Ⅲ）其中：Ｒ↑［２］是通式（Ⅳａ－ｆ）的残基＊＊＊其中Ｒ↑［３］是氢、氟、氯、溴、碘、Ｃ↓［１ ］－Ｃ↓［６］烷基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基，Ｒ↑［４］是氢、羟基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基或苯基，Ｒ↑［５］是Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷基、可选地被氯或甲基取代的苯基、吡啶基、吡咯基、噻 吩基或呋喃基，Ｒ↑［６］是氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，Ｒ↑［７］是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基或苯基，Ａ是硫或亚甲基，当Ａ是硫时ｑ为整数１或当Ａ时亚甲基时ｑ为整数１或２，和Ｂ是硫、－ＳＯ↓［２］－或亚甲基， 该方法包括步骤：（ａ）在通式（Ⅴ）的催化剂存在下，＊＊＊（Ⅴ）其中Ｑ是氮或磷和Ｒ↑［８］、Ｒ↑［９］和Ｒ↑［１０］各自独立地是（ｉ）其中可选地多至两个亚甲基可被氧取代的Ｃ↓［２］－ Ｃ↓［１８］烷基，或（ｉｉ）其中可选地一个亚甲基可被氧取代的苯基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基，或（ｉｉｉ）苯基，而附带条件是当残基Ｒ↑［８］、Ｒ↑［９］和Ｒ↑［１０］其中之一是苯基时，另外两个不是苯基，和 当Ｒ↑［８］、Ｒ↑［９］和Ｒ↑［１０］均为Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１８］烷基时至少所述三个取代基Ｒ↑［８］、Ｒ↑［９］和Ｒ↑［１０］其中至少之一含有至少３个碳原子将所述环羧酸酐与所述手性醇混合以进行酯化。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：克利斯托弗维瑞里，
申请(专利权)人：帝斯曼知识产权资产管理有限公司，
类型：发明
国别省市：NL[荷兰]
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