色烯酮吲哚制造技术

式（Ⅰ）的色烯酮吲哚衍生物，其中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ、Ａ和Ｂ是如权利要求１所定义的，及其药学上可用的前体药物、衍生物、溶剂化物、立体异构体和盐，对中枢神经系统表现特定的作用，特别是５－ＨＴ再摄取抑制作用和５－ＨＴ↓［ｘ］－激动和／或－拮抗作用。它们的突出之处在于特别高的生物利用度和特别高的５－ＨＴ再摄取抑制作用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及式I的色烯酮吲哚衍生物 其中R1是H、OH、CN、Hal、CONHR、OB、CO2B、CF3、NR2、NRCOR、NRCOOR或NRCONR2，R2是NR2、NRCOR、NRCOOR、NRCONR2、NO2、NRSO2R2、NRCSR或NRCSNR2，R3是H、OH、CN、Hal、CONHR、OB、CO2B、CF3、NO2、NR2、NRCOR、NRCOOR或NRCONR2，R彼此独立地是H、B、Het或Ar，A是具有2、3、4、5或6个C原子的直链或支链单或多不饱和的碳链，B是具有1、2、3、4、5或6个C原子的直链或支链烷基基团，及其药学上可用的前体药物、衍生物、溶剂化物、立体异构体和盐，包括其任意比例混合物。本专利技术以发现新颖的化合物为目的，它们具有较高的生物利用度，能够显著增加脑中血清素水平。已经发现式I化合物及其药学上可用的前体药物、衍生物、溶剂化物、立体异构体和盐具有重要的药理性质。式I化合物对中枢神经系统表现特定的作用，特别是5-HT再摄取抑制作用和5-HTx-激动和/或-拮抗作用，其中HTX表示HT1A、HT1D、HT2A和/或HT2C。在DE 197 30 989中描述过具有相似结构的化合物。现已发现，一组某些色烯酮吲哚、尤其是其中R2是基团NR2、NRCOR、NRCOOR、NRCONR2、NO2、NRSO2R2、NRCSR或NRCSNR2之一的那些，具有显著高于其他色烯酮吲哚的生物利用度，和/或导致显著更高的脑中血清素水平(参见附图说明图1、2和3)。根据本专利技术的化合物因而应当被视为关于所述申请的选择专利技术。由于这些化合物抑制血清素再摄取，它们特别适合作为抗精神病剂、精神抑制剂、抗抑郁剂、抗焦虑剂和/或抗高张剂。这些化合物表现血清素-激动与-拮抗性质。它们抑制含氚血清素配体与海马受体结合(Cossery等，European J.Pharmacol.140(1987)，143-155)，抑制突触体血清素再摄取(Sherman等，Life Sci.23(1978)，1863-1870)。另外，发生纹状体中多巴蓄积的改变和脑各区中5-HT蓄积(Seyfried等，European J.Pharmacol.160(1989)，31-41)。5-HT1A-拮抗作用是体外证明的，例如抑制由8-OH-DPAT导致的电诱发豚鼠回肠收缩的消失(Fozard and Kilbinger，Br.J.Pharmacol.86(1985)601P)。5-HT1A-拮抗作用是来自体内检测的，抑制由8-OH-DPAT减少的5-HTP蓄积(Seyfried等，European J.Pharmacol.160(1989)，31-41)，拮抗超声发声试验中8-OH-DPAT-诱导的效应(DeVry，Psychpharmacol.121(1995)，1-26)。对血清素再摄取的抑制作用可以来自体内检测，利用对突触体摄取的抑制作用(Wong等，Neuropsychopharmacol.8(1993)，23-33)和对-氯苯丙胺拮抗作用(Fuller等，J.Pharmacol.Exp.Ther.212(1980)，115-119)。此外，发生镇痛和降压作用。这些化合物因此适合于治疗精神分裂症、认知缺陷、焦虑、抑郁、恶心、迟发性运动障碍、胃肠道障碍、学习障碍、衰老相关性记忆障碍、精神病，和积极地影响强迫观念与行为障碍(OCD)和进食障碍(例如食欲过盛)。它们表现对中枢神经系统的作用，特别是另外的5-HT1A-激动作用和5-HT再摄取抑制作用。它们同样适合于预防和对抗脑梗塞(脑卒中)的后果，例如中风和脑缺血，用于治疗精神抑制剂的锥体束外运动原副作用和帕金森氏病。式I化合物因此既适合于兽医，也适合于人类医学，用于治疗中枢神经系统功能障碍和炎症。它们能够用于预防和对抗脑梗塞(脑卒中)的后果，例如中风和脑缺血，用于治疗精神抑制剂的锥体束外运动原副作用和帕金森氏病，用于阿尔茨海默氏病的急性与症状性疗法，和用于治疗肌萎缩性侧索硬化。它们同样适合作为治疗剂，用于治疗脑和脊髓创伤。不过，它们也适合作为抗焦虑剂、抗抑郁剂、抗精神病剂、精神抑制剂、抗高张剂的药物活性成分，和/或用于积极地影响强迫观念与行为障碍(OCD)、睡眠障碍、迟发性运动障碍、学习障碍、衰老相关性记忆障碍、进食障碍(例如食欲过盛)和/或性功能障碍。本专利技术优选地涉及这样的式I化合物，其中基团R1是CN或Hal，其中CN是优选的，R、R2、R3、A和B是如上下文关于式I化合物所定义的。此外优选这样的式I化合物，其中基团R3是H，其中R、R1、R2、A和B是如上下文关于式I化合物所定义的。同样优选这样的式I化合物，其中基团R2是NRCOR或NRCOOR，其中R彼此独立地可以是H、B、Het或Ar，且R1、R3、A和B是如上下文关于式I化合物所定义的。也优选这样的式I化合物，其中A是(CH2)m，其中m＝2、3、4、5或6，特别优选4，且R、R1、R2、R3和B是如上下文关于式I化合物所定义的。特别优选这样的式I化合物，其中R1是CN或Hal，其中CN是优选的，R3是H，其中R、R2、A和B是如上下文关于式I化合物所定义的。非常特别优选这样的式I化合物，其中R1是CN，R3是H，A是(CH2)m，其中m＝4，且R、R2和B是如上下文关于式I化合物所定义的。在特别优选的实施方式中，吲哚基团被R1取代在5-位，此外也在6-或7-位。在本专利技术非常特别优选的实施方式中，式I化合物选自下列子式Ia至Ie N-(6-{4-哌嗪-1-基}-2-氧代-2H-色烯-3-基)甲基酰胺(HCl)(EMD 391987) (6-{4-哌嗪-1-基}-2-氧代-2H-色烯-3-基)氨基甲酸乙基酯(EMD 480247) N-(6-{4-哌嗪-1-基}-2-氧代-2H-色烯-3-基)氨基甲酸甲基酯(EMD 487535) N-(6-{4-哌嗪-1-基}-2-氧代-2H-色烯-3-基)-2，2-二甲基丙酰胺(EMD 480248) 3-{4-丁基}-1H-吲哚-5-甲腈(HCl)(EMD 480246)就所有出现一次以上的基团而言，例如R或B，它们的含义是彼此独立的。基团B是烷基，具有1、2、3、4、5或6个、特别是1、2、3或4个C原子。烷基是直链或支链烷基基团，优选直链烷基基团，并且可以被卤素(Hal)单或多取代，例如全氟化。如果烷基基团被卤素取代，那么它依赖于烷基基团中的碳原子数，优选地具有1、2、3、4或5个卤原子。烷基的实例因此有甲基、乙基或异丙基，此外还有正丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基，此外还有戊基、1-、2-或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基，此外还有氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1，1，1-三氯乙基或五氟乙基。术语“芳基”涵盖未取代的或者单或多取代的芳族单环、二环或三环烃基团，例如苯环或者蒽、菲或萘环系统。适合的取代基的实例包本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物＊＊＊Ⅰ其中Ｒ↑［１］是Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｈａｌ、ＣＯＮＨＲ、ＯＢ、ＣＯ↓［２］Ｂ、ＣＦ↓［３］、ＮＲ↓［２］、ＮＲＣＯＲ、ＮＲＣＯＯＲ或ＮＲＣＯＮＲ↓［２］，Ｒ↑［２］是ＮＲ↓［２］、ＮＲＣＯＲ 、ＮＲＣＯＯＲ、ＮＲＣＯＮＲ↓［２］、ＮＯ↓［２］、ＮＲＳＯ↓［２］Ｒ↓［２］、ＮＲＣＳＲ或ＮＲＣＳＮＲ↓［２］，Ｒ↑［３］是Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｈａｌ、ＣＯＮＨＲ、ＯＢ、ＣＯ↓［２］Ｂ、ＣＦ↓［３］、ＮＯ↓［２］、ＮＲ↓［２］、ＮＲＣ ＯＲ、ＮＲＣＯＯＲ或ＮＲＣＯＮＲ↓［２］，Ｒ彼此独立地是Ｈ、Ｂ、Ｈｅｔ或Ａｒ，Ａ是具有２、３、４、５或６个Ｃ原子的直链或支链单或多不饱和的碳链，Ｂ是具有１、２、３、４、５或６个Ｃ原子的直链或支链烷基基团，及其 药学上可用的前体药物、衍生物、溶剂化物、立体异构体和盐，包括其任意比例混合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：K席曼，H伯切尔，T海因里希，G霍尔策曼，C范阿姆斯特丹，G巴尔托谢克，J莱布罗克，C赛弗里德，
申请(专利权)人：默克专利股份有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]