本发明专利技术提供式（Ⅰ）化合物及其在治疗与５－ＨＴ６受体有关的或受５－ＨＴ６受体影响的疾病中的应用。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
血清素(5-羟色胺)(5-HT)受体在人和动物的许多生理学和行为学的功能中起着重要的作用。这些功能是由遍布在身体内的不同的5-HT受体所介导的。目前已经克隆出约15种不同的人5-HT受体亚型，其中许多在人体中有明确的作用。最近确定的5-HT受体亚型之一是5-HT6受体，它起先是于1993年从大鼠组织中克隆出来(Monsma，F.J.；Shen，Y.；Ward，R.P.；Hamblin，M.W.Molecular Pharmacology 1993，43，320-327)，而后从人的组织中克隆出来(Kohen，R.；Metcalf，M.A.；Khan，N.；Druck，T.；Huebner，K.；Sibley，D.R.Journal ofNeurochemistry 1996，66，47-56)。该受体被确定是与腺苷酸环化酶偶联的G-蛋白偶联受体(GPCR)(Ruat，M.；Traiffort，E.；Arrang，J-M.；Tardivel-Lacombe，L.；Diaz，L.；Leurs，R.；Schwartz，J-C.BiochemicalBiophysical Research Communications 1993，193，268-276)。该受体几乎只在大鼠和人的中枢神经系统(CNS)区域被发现。使用mRNA对大鼠脑5-HT6受体进行的原位杂交研究指出5-HT投射主要定位于包括纹状体、伏隔核、嗅结节和海马结构的区域(Ward，R.P.；Hamblin，M.W.；Lachowicz，J.E.；Hoffman，B.J.；Sibley，D.R.；Dorsa，D.M.Neuroscience 1995，64，1105-1111)。基于直接的作用和有用的科学研究提示，5-HT6配体在人体中有许多可能的治疗用途。所述这些科学研究包括受体的定位、配体与已知体内活动的密切关系以及迄今为止所进行的不同的动物研究。5-HT6受体功能调节剂可能的治疗用途之一是在如阿尔茨海默氏病(Alzheimer′s，阿尔茨海默病)的人体疾病中增进认知和记忆。在包括尾状核/豆状核、海马、伏隔核的前脑重要结构和皮层中发现的高水平的受体提示该受体在记忆和认知中起作用，因为已知上述这些区域在记忆中起着至关重要的作用(Gerard，C.；Martres，M.-P.；Lefevre，K.；Miquel，M.C.；Verge，D.；Lanfumey，R.；Doucet，E.；Hamon，M.；EI Mestikawy，S.Brain Research，1997，746，207-219)。已知的5-HT6受体配体增加胆碱能传递的能力也支持其在认知中的可能应用(Bentley，J.C.；Boursson，A.；Boess，F.G.；Kone，F.C.；Marsden，C.A.；Petit，N.；Sleight，A.J.British Journal of Pharmacology，1999，126(7)，1537-1542)。研究已经发现一种已知的5-HT6选择性拮抗剂在没有提升去甲肾上腺素、多巴胺或5-HT水平的情况下显著增高前沿皮层的谷氨酸盐和天冬氨酸盐的水平。这种对已知涉及记忆和认知的神经化学物质的选择性提高强烈提示5-HT6配体在认知中的作用(Dawson，L.A.；Nguyen，H.Q.；Li，P.British Journal of Pharmacology，2000，130(1)，23-26)。一种已知的选择性5-HT6拮抗剂的记忆和学习的动物研究发现一些阳性反应(Rogers，D.C.；Hatcher，P.D.；Hagan，J.J.Societyof Neuroscience，Abstracts 2000，26，680)。对选择性5-HT6配体在认知中的作用进一步的支持材料可在Woolley，M.L；Marsden，C.A.；Sleight，A.J.；和Fone，K.C.F.，Psychopharmacology，2003，170(4)，358-367中找到。5-HT6配体的一个相关的可能的治疗用途是治疗儿童和成人的注意力缺乏症(ADD，也称为注意力缺乏多动症或ADHD)。因为5-HT6拮抗剂似乎提高黑质纹状体的多巴胺通路活性以及因为ADHD与尾状核的异常相关联(Emst，M；Zametkin，A.J.；Matochik，J.H.；Jons，P.A.；Cohen，R.M.Journal of Neuroscience 1998，18(15)，5901-5907)，5-HT6拮抗剂可以减弱注意力缺乏症。检查不同的CNS配体与已知治疗效用的密切关系或与已知药物的强的结构类似性的早期的研究提示，5-HT6配体在治疗精神分裂症和抑郁症有作用。例如，氯氮平(一种有效的临床抗精神病药)对5-HT6受体亚型具有高度亲合力。另外，许多临床上抗抑郁症药也对该受体具有高度亲合力并且在此受体的位点上表现出拮抗剂的作用(Branchek，T.A.；Blackburn，T.P.Annual Reviews in Pharmacology andToxicology 2000，40，319-334)。再者，近期的大鼠体内研究显示5-HT6调节剂可以被用于治疗运动性疾病包括癫痫症(Stean，T.；Routledge，C.；Upton，N.BritishJournal of Pharmacology 1999，127 Proc.Supplement 131 P和Routledge，C.；Bromidge，S.M.；Moss，S.F.；Price，G.W.；Hirst，W.；Newman，H.；Riley，G.；Gager，T.；Stean，T.；Upton，N.；Clarke，S.E.；Brown，A.M.British Journal of Pharmacology 2000，130(7)，1606-1612)。总之，上述研究强烈提示为5-HT6受体调节剂的化合物，例如配体，可以用于治疗以下的适应症，包括与记忆、认知和学习缺陷有关的疾病如阿尔茨海默氏病和注意力缺乏症的治疗；诸如精神分裂症的人格障碍的治疗；行为障碍如焦虑症、抑郁症和强迫性障碍的治疗；诸如帕金森氏病和癫痫症那样的动作或运动障碍的治疗；诸如中风和头部外伤的与神经变性有关的疾病的治疗；或者包括对尼古丁、酒精和其它的物质滥用成瘾的药物成瘾的脱瘾性综合征。因此，本专利技术的目的是提供用作治疗与5-HT6受体有关的或受5-HT6受体影响的不同的中枢神经系统疾病的治疗剂的化合物。本专利技术的另一个目的是提供用于治疗与5-HT6受体有关的或受5-HT6受体影响的中枢神经系统疾病的治疗方法和药用组合物。本专利技术的一个特征是所提供的化合物还可以用于进一步研究和阐明5-HT6受体。专利技术概要本专利技术提供式I化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐 其中A是C、CR8或N；R1是H、卤素、CN、COR9、OCO2R10、CO2R11、CONR12R13、SOXR14、NR15R16、OR17或各自任选被取代的C1-C6烷基、C3-C7环烷基、芳基或杂芳基；R2是任选取代的C1-C6烷基、C3-C7环烷基、芳本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种式Ⅰ化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐＊＊＊（Ⅰ）其中Ａ是Ｃ、ＣＲ↓［８］或Ｎ；Ｒ↓［１］是Ｈ、卤素、ＣＮ、ＣＯＲ↓［９］、ＯＣＯ↓［２］Ｒ↓［１０］、ＣＯ↓［２］Ｒ↓［１１］、ＣＯＮＲ↓［１２ ］Ｒ↓［１３］、ＳＯ↓［ｘ］Ｒ↓［１４］、ＮＲ↓［１５］Ｒ↓［１６］、ＯＲ↓［１７］或各自任选被取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷基、芳基或杂芳基；Ｒ↓［２］是任选取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［３ ］－Ｃ↓［７］环烷基、芳基或杂芳基或任选取代的在桥头具有Ｎ原子和任选包含选自Ｎ、Ｏ或Ｓ的１、２或３个额外杂原子的８－到１３－元双环或三环系统；Ｒ↓［３］是Ｈ或各自任选被取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷基、 芳基或杂芳基；Ｒ↓［４］是Ｈ或各自任选被取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基或Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷基；Ｒ↓［５］、Ｒ↓［６］和Ｒ↓［７］各自独立为Ｈ或各自任选被取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基或Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷基 ；ｍ和ｐ各自独立为１、２或３的整数；ｎ为１或２的整数；Ｒ↓［８］是Ｈ、ＯＨ或任选取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基；Ｒ↓［９］、Ｒ↓［１０］、Ｒ↓［１１］和Ｒ↓［１７］各自独立为Ｈ或各自任选被取代的Ｃ↓［１］ －Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］链烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］炔基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基；Ｒ↓［１２］、Ｒ↓［１３］、Ｒ↓［１５］和Ｒ↓［１６］各自独立为Ｈ或任选取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷 基或者Ｒ↓［１２］和Ｒ↓［１３］或Ｒ↓［１５］和Ｒ↓［１６］可以与它们连接的原子结合在一起形成任选包含选自Ｏ、ＮＲ↓［１８］或ＳＯ↓［ｘ］的另一个杂原子的５－到７－元环；Ｒ↓［１４］为各自任选被取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓ ［２］－Ｃ↓［６］链烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］炔基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基；Ｒ↓［１８］为Ｈ或各自任选被取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］链烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］炔基、Ｃ↓ ［３］－Ｃ↓［７］环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基；ｘ是０或是１或２的整数；以及＊代表单键或双键。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：RC伯诺塔斯，燕银发，AJ罗比乔德，G刘，
申请(专利权)人：惠氏公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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