钙受体调节性化合物及其用途制造技术

提供钙受体调节剂，包含式（Ⅰ）化合物，其中环Ａ是任选被取代的５－至７－元环；环Ｂ是任选被取代的５－至７－元杂环；Ｘ↑［１］是ＣＲ↑［１］、ＣＲ↑［１］Ｒ↑［２］、Ｎ或ＮＲ↑［１３］；Ｘ↑［２］是Ｎ或ＮＲ↑［３］；Ｙ是Ｃ、ＣＲ↑［４］或Ｎ；Ｚ是ＣＲ↑［５］、ＣＲ↑［５］Ｒ↑［６］、Ｎ或ＮＲ↑［７］；Ａｒ是任选被取代的环状基团；Ｒ是Ｈ、任选被取代的烃基等；＊是单键或双键；Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］、Ｒ↑［７］和Ｒ↑［１３］独立地是Ｈ、任选被取代的烃基；或者其盐或前体药物。也提供式（Ⅱ）和（Ⅲ）化合物，其中环Ａ是任选被取代的５－至７－元环；Ｑ是Ｃ、ＣＲ↑［５］或Ｎ；Ｒ↑［８］、Ｒ↑［９］、Ｒ↑［１０］、Ｒ↑［１１］和Ｒ↑［１２］独立地是Ｈ、任选被取代的烃基等；或者其盐。也如上指定在式（Ⅱ）和（Ⅲ）中的Ｘ↑［１］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［１］、Ｙ和Ｘ↑［３］。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

技术介绍
专利
本专利技术涉及具有钙-感应性受体(CaSR，以下简称为Ca受体)调节(激动或拮抗)活性的杂环化合物、含有它们的药物组合物和可用于合成它们的中间体化合物。
技术介绍
钙离子(以下简称为Ca)在维持和调节除神经和肌肉外的例如为内分泌和外分泌细胞等的各种细胞功能中扮演重要角色。有鉴于此，血Ca水平被严格维持在狭窄的范围内。甲状旁腺激素(PTH)在维持这种血Ca水平中扮演核心角色。因此，甲状旁腺分泌PTH敏锐地响应于血Ca水平变化，必须据此加以调节。事实上，当血Ca水平改变时，血液PTH水平响应于此也迅速改变。甲状旁腺细胞感应细胞外Ca浓度并且该信息向细胞传递的机理的可能性早已由Brown等指出。1993年，他们成功地从牛甲状旁腺克隆和鉴别了Ca-感应性受体(CaSR，以下简称为Ca受体)(Nature，366，575-580(1993))。Ca受体由N-末端跨越600个氨基酸的大型末端细胞外区和羧基C-末端由200个或以下氨基酸组成的细胞内区组成，所述大型末端细胞外区具有七个跨膜跨度结构域，象其他G蛋白偶联受体一样。据认为，当细胞外Ca浓度增加时，磷脂酶(PL)-C被活化，引起细胞内Ca浓度增加和PTH分泌因肌醇三磷酸(IP3)的增加而抑制。由于在维持高细胞外Ca浓度值时，细胞内Ca浓度随之连续增加，因此认为也促进了Ca从细胞外部流入。PL-A2和D因细胞外Ca增加而被活化，但是也存在它们经由蛋白激酶(PK)-C被活化同时经由Ca受体被活化的可能性。Ca受体也经由Gi蛋白或者经由花生四烯酸因PL-A2活化而产生来抑制腺苷酸环化酶，减少细胞内环AMP(Bone，20，303-309(1997))。Ca受体mRNA在很多组织中被表达，表达量在下列组织中是很高的甲状旁腺、甲状腺C细胞、肾输尿管髓质与皮质粗上行支(MTAL与CTAL)、髓内收集管(IMCD)和脑穹隆下器(SFO)与海马体(Bone，20，303-309(1997))。另外，表达在很多组织中被识别，例如下丘脑、小脑与嗅神经核、肾输尿管除TAL以外的区域、肺、胃、胰腺、肠和皮肤。由于Ca受体存在于不同的组织，所以它的生理功能尚有待充分认识。不过，预期Ca受体调节(激动或拮抗)药将为各种疾病状态提供新颖的治疗，包括如下1、治疗骨疾病的药物由于组成代谢活性通过PTH的间歇性给予而得到了验证，所以被视为能够调节PTH分泌的Ca受体调节药是有希望治疗骨质疏松的药物。另外，就甲状腺C细胞而言可选择的Ca受体调节药也可以通过刺激降钙素分泌有效治疗骨质疏松。是否与甲状旁腺中相同的Ca受体存在于成骨细胞、破骨细胞和骨细胞中仍值得怀疑。不过，其中确实存在一些Ca-感应性机理，因此，可以预期直接作用于它们的药物是治疗骨疾病的药物。2、肾-作用性药物肾中对水和矿物质的处理不仅取决于靶器官对激素例如PTH、维生素D等作用的结果，而且假定肾中Ca受体响应于细胞外液中的Ca浓度和镁离子浓度而发挥功能(Kidney Int，50，2129-2139(1996))。进而，也认为Ca受体调节药可以调节肾中血量、肾小球滤过量、肾素分泌和维生素D活化，以及控制水和矿物质的流入和流出。3、中枢神经系统与内分泌-作用性药物Ca受体存在于中枢神经系统中的几乎全部区域，特别是在海马体、小脑和穹隆下器中被显著表达(Brain Res，744，47-56(1997))。尽管该功能的细节仍不清楚，不过出生后在海马体中的Ca受体表达符合LTP(长紧现象)的采集(Develop Brain Res，100，13-21(1997))，因此，可以推定与记忆学习有关系。因此，血脑屏障渗透性高和对中枢神经系统有高选择性的Ca受体调节药可以用于治疗阿尔茨海默氏病。另外，由于高钙血患者会口干，所以Ca受体调节药也可以控制它们。Ca受体在小鼠分泌ACTH的垂体腺细胞中的存在已有报道(Mol Endocrinol，10，555-565(1996))。也据认为Ca受体调节药可以用于席汉氏综合征和垂体机能减退或垂体机能亢进。4、消化系统-作用性药物据认为Ca受体存在于消化道的奥厄巴赫氏神经丛中，控制肠道的运动。在临床试验中，已知高钙血患者伴有便秘，并且已知低血钙患者伴有消化道运动的兴奋。Ca受体在胃的胃泌素分泌细胞(G细胞)中的存在已有报道(J.Clin Invest，99，2328-2333(1997))，肠道吸收、便秘、腹泻、排便和胃酸分泌可以受到作用于消化道中Ca受体的药物的控制。进而，已经发现Ca受体存在于人结肠癌细胞系中，它控制c-myc表达和增殖(Biochem Biophys Res Commum，232，80-83(1997))，这很好地与结肠和直肠癌的Ca摄取与闪电状发病表现负相关这一事实一致，因此，可以预期Ca受体调节药也是预防和治疗这类癌症的药物。在先技术已经公开过各种杂环化合物。例如，WO 01/53266公开了下式化合物 其中R、R1和R2独立地是H、羟基等。这种化合物具有磷酸肌醇3-激酶抑制活性，可用于治疗冠脉梗阻等。Indian J.Chem.，Sect.B(1993)，32B(5)，586-9公开了下式化合物的合成 其中R是氢、氯、甲基或甲氧基。不过，没有公开应用。美国专利4,746,656(JP 63-33380A)公开了下式化合物 其中R1是芳基或杂环基，R2是芳基等，R3和R4独立地是H、烷基等。这种化合物是Ca通道阻滞剂。EP 217142公开了下式化合物 其中R是氢、烷基等，R1是氢、硝基、氰基等，R2是苯基、环烷基等，R3是氢、酰基等，R8是羧基、氨甲酰基等。这种化合物也是Ca通道阻滞剂。不过，在先技术没有发现具有Ca受体调节活性的杂环化合物。专利技术目的本专利技术的一个目的是提供包括新化合物的具有Ca受体调节活性的化合物。本专利技术的另一目的是提供含有本专利技术化合物的药物组合物。本专利技术的这些目的以及其他目的和优点将因下列说明而为本领域技术人员所显而易见。专利技术概述本专利技术人已经深入研究了具有Ca受体调节活性的化合物。结果发现，由如下所示式(I)代表的化合物具有Ca受体调节活性，可供药用，其中由如下所示式(II)、(III)和(IIIa)代表的化合物是新化合物。按照本专利技术，提供了1、式(II)化合物 其中环A是任选被取代的5-至7-元环；Q是C、CR5(其中R5是H、任选被取代的烃基、任选被取代的羟基、任选被取代的氨基、任选被取代的硫醇基、氰基、卤原子、任选被取代的杂环基或下式基团-Z1-Z2(其中-Z1-是-CO-、-CS-、-SO-或-SO2-，Z2是任选被取代的烃基、任选被取代的杂环基、任选被取代的羟基或任选被取代的氨基))或N；X1是CR1(其中R1是H、任选被取代的烃基、任选被取代的羟基、任选被取代的氨基、任选被取代的硫醇基、氰基、卤原子、任选被取代的杂环基或下式基团-Z1-Z2(其中-Z1-和Z2是如上所定义的))、CR1R2(其中R1是如上所定义的，R2是H或任选被取代的烃基)、N或NR13(其中R13是H、任选被取代的烃基、任选被取代的羟基、任选被取代的氨基、任选被取代的杂环基或下式基团-Z1-Z2(其中-Z1-和Z2是如上所定义的))；R3是H本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅱ）化合物：＊＊＊（Ⅱ）其中环Ａ是任选被取代的５－至７－元环；Ｑ是Ｃ、ＣＲ↑［５］（其中Ｒ↑［５］是Ｈ、任选被取代的烃基、任选被取代的羟基、任选被取代的氨基、任选被取代的硫醇基、氰基、卤原子、任选被取代的杂环基或下式基团：－Ｚ↑［１］－Ｚ↑［２］（其中－Ｚ↑［１］－是－ＣＯ－、－ＣＳ－、－ＳＯ－或－ＳＯ↓［２］－，Ｚ↑［２］是任选被取代的烃基、任选被取代的杂环基、任选被取代的羟基或任选被取代的氨基））或Ｎ；Ｘ↑［１］是ＣＲ↑［１］（其中Ｒ↑［１］是Ｈ、任选被取代的烃基、任选被取代的羟基、任选被取代的氨基、任选被取代的硫醇基、氰基、卤原子、任选被取代的杂环基或下式基团：－Ｚ↑［１］－Ｚ↑［２］（其中－Ｚ↑［１］－和Ｚ↑［２］是如上所定义的））、ＣＲ↑［１］Ｒ↑［２］（其中Ｒ↑［１］是如上所定义的，Ｒ↑［２］是Ｈ或任选被取代的烃基）、Ｎ或ＮＲ↑［１３］（其中Ｒ↑［１３］是Ｈ、任选被取代的烃基、任选被取代的羟基、任选被取代的氨基、任选被取代的杂环基或下式基团：－Ｚ↑［１］－Ｚ↑［２］（其中－Ｚ↑［１］－和Ｚ↑［２］是如上所定义的））；Ｒ↑［３］是Ｈ、任选被取代的烃基、任选被取代的羟基、任选被取代的氨基、任选被取代的杂环基或下式基团：－Ｚ↑［１］－Ｚ↑［２］（其中－Ｚ↑［１］－和Ｚ↑［２］是如上所定义的）；Ｙ是Ｃ、ＣＲ↑［４］（其中Ｒ↑［４］是Ｈ、任选被取代的烃基、任选被取代的羟基、任选被取代的氨基、任选被取代的硫醇基、氰基、卤原子、任选被取代的杂环基或下式基团：－Ｚ↑［１］－Ｚ↑［２］（其中－Ｚ↑［１］－和Ｚ↑［２］是如上所定义的））或Ｎ；Ａｒ是任选被取代的环状基团；Ｒ↑［９］和Ｒ↑［１０］是相同或不同的，是Ｈ、任选被取代的烃基、任选被取代的羟基、任选被取代的氨基、任选被取代的硫醇基、氰基、卤原子、任选被取代的杂环基或下式基团：－Ｚ↑［１］－Ｚ↑［２］（其中－Ｚ↑［１］－和Ｚ↑［２］是如上所定义的）；Ｒ↑［１１］和Ｒ↑［１２］是相同或不同的，是Ｈ、任选被取代的烃基、任选被取代的羟基、任选被取代的氨基、任选被取代的硫醇基、氰基、卤原子、任选被取代的杂环基或下式基团：－Ｚ↑［１’］－Ｚ↑［２］（其中－Ｚ↑［１’］－是－ＣＳ－、－ＳＯ－或－ＳＯ↓［２］－，Ｚ↑［２］是如上所定义的）；或Ｒ↑［９］和Ｒ↑［１０］或Ｒ↑［１１］和Ｒ↑［１２］可以结合构成氧代基、亚甲基或环；或Ｒ↑［１０］和Ｒ↑［１１］可以结合构成环；＊是单键...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：安间常雄，森亮，川瀬雅弘，木村宏之，吉田雅都，艾伯特C吉奥科斯，斯科特A普拉特，克里斯托弗P科雷特，
申请(专利权)人：武田药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[]