具有止痛活性的吲唑制造技术

具有止痛活性的吲唑、其制备方法和含有它们的药物组合物；该吲唑具有右列通式，其中Ｘ、Ｒ↓［ａ］、Ｒ↓［ｂ］、Ｒ↓［ｃ］和Ｒ↓［ｄ］具有如说明书所规定的含义。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及具有止痛活性的吲唑、其制备方法和含有它们的药物组合物。慢性疼痛是非常普遍的。平均而言，成年人有约20％受其影响，其一般与以慢性和/或变性病变为特征的临床病症有关。以慢性疼痛为特征的病变的典型实例有类风湿性关节炎、骨关节炎、纤维肌痛、神经病等(Ashburn MA，Staats PS.Management ofchronic pain.Lancet 1999；3531865-69)。慢性疼痛经常是令人虚弱的，是工作能力丧失和生活质量差的原因。因此，它也具有不利的经济和社会后果。目前用于治疗慢性疼痛的止痛药基本上属于两类非类固醇消炎药(NSAID)，它们既有止痛活性又有消炎活性，和类阿片止痛剂。这两类构成由世界卫生组织提出的关于疼痛药物治疗的三步“止痛等级”的基础(Textbook of Pain.4th edition.PD Wall and R Melzack Eds.Churchill Livingstone，1999)。慢性疼痛难以用现有治疗措施来治疗。所以，新止痛剂的开发一直是药物工业的主要目标之一。然而，尽管针对鉴别适合的止痛化合物付出了广泛的研究努力，仍然存在大量这样的患者，他们的疼痛症尚未得到适当的治疗(Scholz J，Woolf CJ.Can we conquer pain？NatNeusci.2002；51062-76)。惊人地，现已发现这类性质为新的吲唑家族所具备。在其第一方面，本专利技术因而涉及下列通式的吲唑 其中X是C(O)NHCH2、NHC(O)或NHC(O)CH2；Ra是H、NH2C(O)、CH3C(O)NH、CH3SO2、CH3SO2NH、直链或支链C1-C3烷基、直链或支链C1-C3烷氧基或者卤素；Rb是H、直链或支链C1-C6烷基、任选被1或2个卤原子、被C1-C3烷基或C1-C3烷氧基取代的芳基-(C1-C3)烷基；并且其中a)当X是C(O)NHCH2时，Rc是羟基、氨基、二-(C1-C3)烷基氨基、三-(C1-C3)烷基铵合甲基、硝基、三氟甲基、氰基、CH3C(O)NH、CH3SO2NH、CH3SO2、R′R″NSO2，其中R′和R″是H或者直链或支链C1-C6烷基，Rd是H、羟基、氨基、二-(C1-C3)烷基氨基、三-(C1-C3)烷基铵合甲基、硝基、三氟甲基、氰基、CH3C(O)NH、CH3SO2NH、CH3SO2、R′R″NSO2，其中R′和R″具有上述含义，不过其条件是当Ra和Rd都是H、Rb是异丙基时，Rc不是羟基；b)当X是NHC(O)或NHC(O)CH2时，Rc和Rd可以是相同或不同的，是H、羟基、C1-C3烷氧基、卤素、氨基、二-(C1-C3)烷基氨基、三-(C1-C3)烷基铵合甲基、硝基、三氟甲基、氰基、CH3C(O)NH、CH3SO2NH、CH3SO2、R′R″NSO2，其中R′和R″具有上述含义，和它们与药学上可接受的有机和无机酸的酸加成盐。药学上可接受的酸的典型实例有草酸、马来酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、琥珀酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、盐酸、磷酸、硫酸。优选的Ra含义是H和C1-C3烷基。优选的Rb含义是H和C1-C3烷基。优选的Rc含义是H、NO2、NH2、OH和C1-C3烷氧基。优选的Rd含义是H。式(I)化合物的止痛活性是借助两种大鼠实验模型发现的由CFA诱导的机械痛觉过敏和由链佐星诱导的糖尿病性神经病机械痛觉过敏。正如本领域技术人员所已知的，上述实验模型可以被视为对人类活性的预言。CFA-诱导的痛觉过敏是一种以回路活化为特征的综合征，所述回路控制炎性应答，与干扰疼痛感知的条件的出现有关。注射CFA事实上能够外周性诱导负责局部损伤的特异性物质(炎性应答和疼痛产生剂的介质)的释放，在脊髓水平上中枢性决定支持疼痛感知扩大的生物化学改变。众所周知，这种模型构成一种有效的工具，研究药物在人类炎性疼痛治疗中的用途，特别是在痛觉过敏和异常性疼痛等病症的控制中。以这种与变性炎性过程有关的疼痛类型为特征的人类病变的典型实例有类风湿性关节炎和骨关节炎。此外，由链佐星诱发的大鼠糖尿病性神经病代表一种胰岛素依赖性综合征，以运动与感觉神经传导速度的伴随降低和大量疼痛感知异常的出现为特征。众所周知，这种实验模型构成可用于研究用于治疗人类神经病性疼痛的药物的工具。确切而言，该模型代表以神经系统原发性损伤或功能障碍之后的痛觉过敏和异常性疼痛等现象为特征的完整神经病性疼痛宿主的有效实例。以这种类型的功能障碍和神经病性疼痛的存在为特征的人类病变的典型实例有糖尿病、癌症、免疫缺陷疾病、创伤、局部缺血、多发性硬化、坐骨神经痛、三叉神经痛和疱疹后综合征。在第二方面，本专利技术涉及制备式(I)化合物、其中X＝C(O)NHCH2及其与药学上可接受的有机或无机酸的酸加成盐的方法，其特征在于它包含下列步骤a)使式(II)胺 其中Rc和Rd具有上述相同含义，或者当Rc或Rd是氨基或醇羟基时，Rc或Rd可以是被常规类型保护基团保护的氨基或醇羟基，与式(IIIa)吲唑-羧酸衍生物反应， 其中Ra和Rb具有上述含义，Y是Cl或Br原子或者OR或OC(O)R基团，其中R是具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，或者与式(IIIb)吲唑-羧酸衍生物反应， 其中Ra具有上述含义，b)裂解任意可能的上述氨基或醇羟基的保护基团，c)任选地与药学上可接受的有机或无机酸生成式(I)吲唑酰胺的酸加成盐。在第三方面，本专利技术涉及制备式(I)化合物、其中X＝NH(CO)或NH(CO)CH2及其与药学上可接受的有机或无机酸的酸加成盐的方法，其特征在于它包含下列步骤a′)使式(IV)胺 其中Ra和Rb具有上述含义，与式(V)羧酸衍生物缩合， 其中Rc和Rd具有上述相同含义，或者当Rc或Rd是氨基或醇羟基时，Rc和Rd可以是被常规类型保护基团保护的氨基或醇羟基，Z是基团C(O)Y或CH2C(O)Y，其中Y是Cl或Br原子或者OR或OC(O)R基团，其中R是具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，b′)裂解任意可能的上述氨基或醇羟基的保护基团，c′)任选地与药学上可接受的有机或无机酸生成式(I)吲唑酰胺的酸加成盐。本领域技术人员将容易理解，有些式(I)化合物也可以从另一种式(I)化合物借助常规技术加以制备。例如，当Rc和/或Rd是NO2基团时，后者可以被还原，得到对应的式(I)化合物，其中Rc和/或Rd是NH2。式(II)胺可以按照常规方法得到。例如，将六氢异烟酰胺用适合的卤化物烷基化，然后将酰胺还原为伯胺(WO 9807728)，或者将氨甲基哌啶用苯甲醛保护(Synthetic Communications 22(16)，2357-2360，1992)，用适合的卤化物烷基化，再去保护。式(II)中间体是新颖的，其中Rc和Rd具有上述含义。这种中间体因此是本专利技术的另一方面。式(IIIa)和(IIIb)化合物也可以按照常规方法得到。例如，其中Y是氯的式(IIIa)化合物可以从对应的酸和亚硫酰氯得到(J.Med.Chem.，1976，Vol.19(6)，p.778-783)，而其中Y是OR或OC(O)R的式(IIIa)化合物可以借助已知的酯化反应或混合酸酐生成反应而得到(R.C.Larok，Compreh本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式化合物：＊＊＊（Ⅰ）其中Ｘ是Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ↓［２］、ＮＨＣ（Ｏ）或ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ↓［２］；Ｒ↓［ａ］是Ｈ、ＮＨ↓［２］Ｃ（Ｏ）、ＣＨ↓［３］Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＣＨ↓［３］ＳＯ↓［２］、ＣＨ↓［３］ＳＯ ↓［２］ＮＨ、直链或支链Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基、直链或支链Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷氧基或者卤素；Ｒ↓［ｂ］是Ｈ、直链或支链Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、任选被１或２个卤原子、被Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷氧 基取代的芳基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）烷基；并且其中ａ）当Ｘ是Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ↓［２］时，Ｒ↓［ｃ］是羟基、氨基、二－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）烷基氨基、三－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）烷基铵合甲基、硝基、三氟甲基、 氰基、ＣＨ↓［３］Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＣＨ↓［３］ＳＯ↓［２］ＮＨ、ＣＨ↓［３］ＳＯ↓［２］、Ｒ′Ｒ″ＮＳＯ↓［２］，其中Ｒ′和Ｒ″是Ｈ或者直链或支链Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，Ｒ↓［ｄ］是Ｈ、羟基、氨基、二－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）烷 基氨基、三－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）烷基铵合甲基、硝基、三氟甲基、氰基、ＣＨ↓［３］Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＣＨ↓［３］ＳＯ↓［２］ＮＨ、ＣＨ↓［３］ＳＯ↓［２］、Ｒ′Ｒ″ＮＳＯ↓［２］，其中Ｒ′和Ｒ″具有上述含义，不过其条件是当Ｒ↓［ａ］ 和Ｒ↓［ｄ］都是Ｈ、Ｒ↓［ｂ］是异丙基时，Ｒ↓［ｃ］不是羟基；ｂ）当Ｘ是ＮＨＣ（Ｏ）或ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ↓［２］时，Ｒ↓［ｃ］和Ｒ↓［ｄ］可以是相同或不同的，是Ｈ、羟基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷氧基、卤素、氨基、二－（Ｃ↓［１ ］－Ｃ↓［３］）烷基氨基、三－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）烷基铵合甲基、硝基、三氟甲基、氰基、ＣＨ↓［３］Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＣＨ↓［３］ＳＯ↓［２］ＮＨ、ＣＨ↓［３］ＳＯ↓［２］、Ｒ′Ｒ″ＮＳＯ↓［２］，其中Ｒ′和Ｒ″具有上述含义，和它们 与药学上可接受的有机和无机酸的酸加成盐。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：MA埃里斯，N卡佐利亚，G弗尔洛蒂，A古戈莱尔莫蒂，L伯伦扎尼，
申请(专利权)人：方济各安吉利克化学联合股份有限公司，
类型：发明
国别省市：IT[意大利]