2,4-二氢-[1,2,4]三唑-3-硫酮衍生物作为酶髓过氧化物酶(MPO)抑制剂的用途制造技术

本发明专利技术公开了式（Ⅰ）化合物和其可药用的盐在制备用于治疗或预防其中抑制酶髓过氧化物酶（ＭＰＯ）是有效的疾病或病症的药物中的用途，其中Ｘ、Ｙ、Ｗ和Ｑ是如说明书中定义的。还公开了某些新的式（Ⅰ）化合物和其可药用的盐以及它们的制备方法。式（Ⅰ）化合物是ＭＰＯ抑制剂，从而尤其用于治疗或预防神经炎性疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,4－二氢－三唑－3－硫酮衍生物作为酶髓过氧化物酶(mpo)抑制剂的用途的制作方法
本专利技术涉及，4-二氢-三唑-3-硫酮衍生物作为酶髓过氧化物酶(MPO)抑制剂的用途。还公开了某些新的，4-二氢-三唑-3-硫酮衍生物和它们的制备方法、含有它们的组合物和它们在治疗中的用途。
技术介绍
髓过氧化物酶(MPO)是主要在多形核白细胞(PMNs)中发现的含血红素的酶，MPO是哺乳动物过氧化物酶的不同蛋白质家族的一个成员，还包括嗜曙红细胞过氧化物酶、甲状腺过氧化物酶、唾液过氧化物酶、乳过氧化物酶、前列腺素H合酶等。成熟酶是相同半分子的二聚体。每个半分子含有共价结合的血红素，其显示出与MPO的特征绿色有关的不寻常光谱性质。连接两个MPO半分子的二硫化物桥的断裂得到半酶，其显示与完整酶不可分辨的光谱和催化性质。酶使用过氧化氢以将氯化物氧化为次氯酸。其它卤化物和类卤化物(如硫氰酸酯)也是MPO的生理学底物。PMNs对于对抗感染是尤其重要的。这些细胞含有MPO，具有良好文献证明的杀菌作用。PMNs通过噬菌作用非特异地作用以吞没微生物，将它们加入称为吞噬体的液泡中，它与含有髓过氧化物酶的颗粒融合以形成吞噬溶酶体。在吞噬溶酶体中，髓过氧化物酶的酶活性导致形成次氯酸，一种有效杀菌化合物。次氯酸自身氧化，最渴望与硫醇和硫醚反应，而且将胺转化为氯胺和氯化芳香氨基酸。巨噬细胞是大的吞噬细胞，同PMNs一样，它能够吞噬微生物。巨噬细胞可产生过氧化氢，活化时还产生髓过氧化物酶。MPO和过氧化氢还可被释放至细胞的外部，在那里与氯化物的反应可导致邻近组织的损害。髓过氧化物酶活性与疾病的联系牵涉带有神经炎性响应的神经疾病，所述疾病包括多发性硬化、阿尔茨海默病、帕金森病和中风以及其它炎性疾病或病症，如哮喘、慢性阻塞性肺病、胞囊纤维变性、动脉粥样硬化、炎性肠病、肾小球损害和类风湿性关节炎。肺癌也被认为与高MPO含量有关。WO 01/85146公开了属于MPO抑制剂的各种化合物，从而它们用于治疗慢性阻塞性肺病(COPD)。本专利技术涉及一组，4-二氢-三唑-3-硫酮衍生物，它们出乎意料地显示作为酶MPO抑制剂的性质。
技术实现思路
根据本专利技术，提供式(I)化合物或其可药用的盐在制备用于治疗或预防其中酶MPO抑制是有效的疾病或病症的药物中的用途 其中Q表示苯基、萘基或含有1-3个独立地选自O、N和S的杂原子的单环或双环杂芳香环系；所述苯基、萘基或杂芳香环任选被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、COR6、COR7、CHOH、Ph、NO、NR8R9和SONR10R11；所述烷基或烷氧基任选进一步被一个或多个氟原子取代；或Q表示C1-6烷基，其任选被一个或多个独立地选自C1-6烷氧基、NR8R9、苯基、含有1或个独立地选自O、S和N的杂原子的5或6员杂芳香环或含有1或个独立地选自O、N和S的杂原子的5或6员饱和杂环的基团取代；或Q表示C3-8环烷基；W表示键或CHR1，其中R1表示H、CH3、F、OH、CHOH或Ph；X表示键、O、CH或NR3，其中R3表示H或C1-6烷基；Y表示苯基、萘基或含有1-3个独立地选自O、N和S的杂原子的单环或双环杂芳香环系；所述苯基、萘基或杂芳香环系任选被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、OH、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、CHOH、C-6烷酰基、Ph、NO、C(O)NR1R13或NR4R5；所述烷基、环烷基、烷氧基和烷硫基任选进一步被一个或多个氟原子取代；或Y表示C1-6烷基或C3-6环烷基，所述环烷基任选包括一个O原子，并任选是苯并稠合的；和所述烷基或环烷基任选被一个或多个独立地选自卤素、氧代(＝O)、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基取代；每个R4、R5、R6、R7、R1和R13独立地表示H或C1-6烷基；每个R8、R9、R10和R11独立地表示H或C1-6烷基；或基团NR8R9或NR10R11一起表示饱和5或6员氮杂环，其任选包括一个选自O、S和N的其它杂原子，并任选被一个或多个C1-6烷基取代。式(I)化合物可存在对映体形式。因此，所有对映体、非对映体、外消旋体和它们的混合物包括在本专利技术的范围中。式(I)化合物可存在互变形式。所有这些互变体和互变体的混合物包括在本专利技术的范围中。本专利技术的一个更具体方面提供了式(I)化合物或其可药用的盐在制备用于治疗或预防神经炎性疾病的药物中的用途。根据本专利技术，还提供了治疗其中酶MPO抑制是有效的疾病或病症或降低患所述疾病或病症危险的方法，其包括向患有所述疾病或病症或有患所述疾病或病症危险的人给药治疗有效量的式(I)化合物或其可药用的盐。更具体地说，还提供了治疗在患有神经炎性疾病或有患所述疾病危险的人中的所述疾病或降低有患所述疾病危险的方法，该方法包括向所述人给药治疗有效量的式(I)化合物或其可药用的盐。另一方面，本专利技术提供用于治疗或预防其中酶MPO抑制是有效的疾病或病症的药物制剂，其含有与可药用的辅料、稀释剂或载体混合的治疗有效量的式(I)化合物或其可药用的盐。在另一更具体方面，本专利技术提供用于治疗或预防神经炎性疾病的药物制剂，其含有与可药用的辅料、稀释剂或载体混合的治疗有效量的式(I)化合物或其可药用的盐。在一实施方案中，式(I)中的Q表示被卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基任选取代的苯基。在另一实施方案中，式(I)中的Q表示被卤素、C1-烷基或C1-烷氧基任选取代的苯基。在另一实施方案中，式(I)中的Q表示未取代的苯基。在一实施方案中，W表示键或CH。在一实施方案中，X表示键或O。在一实施方案中，W表示CH和X表示键。在一实施方案中，W表示CH和X表示O。在一实施方案中，Y表示如上定义的任选取代的苯基。在一实施方案中，式(I)中的Q表示被卤素、C1-烷基或C1-烷氧基任选取代的苯基；W表示CH；X表示O；和Y表示如上定义的任选取代的苯基。一方面，本专利技术涉及式(I)化合物的用途，其中Q表示苯基、萘基或含有1或个独立地选自O、S和N的杂原子的5或6员杂芳香环；所述苯基、萘基或杂芳香环任选被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、COR6、COR7、CHOH、NO、NR8R9和SONR10R11；所述烷基或烷氧基任选进一步被一个或多个氟原子取代；或Q表示任选被一个或多个基团取代的C1-6烷基，所述基团独立地选自C1-6烷氧基、NR8R9、苯基或含有1或个独立地选自O、N和S的杂原子的5或6员饱和杂环；或Q表示C3-8环烷基；W表示键或CHR1，其中R1表示H、CH3、F、OH、CHOH或Ph；X表示键、O或NR3，其中R3表示H或C1-6烷基；Y表示苯基、萘基或含有1-3个独立地选自O、N和S的杂原子的单环或双环杂芳香环系；所述苯基、萘基或杂芳香环任选被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、OH、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、CHOH、NO或NR4R5；所述烷基、环烷基、烷氧基和烷硫基任选进一步被一个或多个氟原子取代；或Y表示C1-6烷基或C3-6环烷基，所述烷基或环烷基任选被卤素本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物或其可药用的盐在制备用于治疗或预防其中酶ＭＰＯ抑制是有效的疾病或病症的药物中的用途：＊＊＊（Ⅰ）其中：Ｑ表示苯基、萘基或含有１－３个独立地选自Ｏ、Ｎ和Ｓ的杂原子的单环或双环杂芳香环系；所述苯基、萘基 或杂芳香环任选被１－３个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、ＣＮ、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ↓［１－６］烷硫基、ＣＯ↓［２］Ｒ↑［６］、ＣＯＲ↑［７］、ＣＨ↓［２］ＯＨ、Ｐｈ、ＮＯ↓［２］、ＮＲ↑［８］Ｒ↑［９］和ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［１０］Ｒ↑［１１］；所述烷基或烷氧基任选进一步被一个或多个氟原子取代；或Ｑ表示Ｃ↓［１－６］烷基，其任选被一个或多个独立地选自Ｃ↓［１－６］烷氧基、ＮＲ↑［８］Ｒ↑［９］、苯基、含有１或２个独立地选自Ｏ、Ｓ和Ｎ的杂原子 的５或６员杂芳香环或含有１或２个独立地选自Ｏ、Ｎ和Ｓ的杂原子的５或６员饱和杂环的基团取代；或Ｑ表示Ｃ↓［３－８］环烷基；Ｗ表示键或ＣＨＲ↑［１］，其中Ｒ↑［１］表示Ｈ、ＣＨ↓［３］、Ｆ、ＯＨ、ＣＨ↓［２］ＯＨ或Ｐｈ； Ｘ表示键、Ｏ、ＣＨ↓［２］或ＮＲ↑［３］，其中Ｒ↑［３］表示Ｈ或Ｃ↓［１－６］烷基；Ｙ表示苯基、萘基或含有１－３个独立地选自Ｏ、Ｎ和Ｓ的杂原子的单环或双环杂芳香环系；所述苯基、萘基或杂芳香环系任选被１－３个取代基取代，所述取代基独立 地选自卤素、ＯＨ、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［３－６］环烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ↓［１－６］烷硫基、ＣＨ↓［２］ＯＨ、Ｃ↓［２－６］烷酰基、Ｐｈ、ＮＯ↓［２］、Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［１２］Ｒ↑［１３］或ＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］；所述烷基、环烷基、烷氧基和烷硫基任选进一步被一个或多个氟原子取代；或Ｙ表示Ｃ↓［１－６］烷基或Ｃ↓［３－６］环烷基，所述环烷基任选包括一个Ｏ原子，并任选是苯并稠合的；和所述烷基或环烷基任选被一个或多个独立地选自卤素、氧代（＝Ｏ）、Ｃ↓［１－６］烷基 或Ｃ↓［１－６］烷氧基的取代基取代；每个Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］、Ｒ↑［７］、Ｒ↑［１２］和Ｒ↑［１３］独立地表示Ｈ或Ｃ↓［１－６］烷基；每个Ｒ↑［８］、Ｒ↑［９］、Ｒ↑［１０］和Ｒ↑［１１］独立地表示Ｈ或Ｃ↓［１ －６］烷基；或基团ＮＲ↑［８］Ｒ↑［９］或ＮＲ↑［１０］Ｒ↑［１１］一起表示饱和５或６员氮杂环，其任选包括一个选自Ｏ、Ｓ和Ｎ的...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：马茨斯文森，安娜卡林蒂登，多米尼卡图雷克，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]