4,4-二氟-1,2,3,4-四氢-5H-1-苯并氮杂衍生物或其盐制造技术

本发明专利技术提供了一种新颖的４，４－二氟－１，２，３，４－四氢－５Ｈ－１－苯并氮杂＊衍生物或其药学上可接受的盐，可用作治疗或预防夜间尿频和／或尿崩症的药剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,－二氟－1,2,3,－四氢－5h－1－苯并氮杂衍生物或其盐的制作方法
本专利技术涉及一种药物，具体是一种新颖的，-二氟-1，2，3，-四氢-5H-1-苯并氮杂衍生物或其盐，可用作治疗中枢性尿崩症治疗剂或夜间尿频的药物，还涉及使用所述化合物作为活性成分的药物。
技术介绍
精氨酸加压素(AVP)是下丘脑-垂体系统生物合成、分泌的由9个氨基酸组成的肽。AVP的受体可分为V1a、V1b和V2三个亚型，已知AVP对末稍系统的主要药理作用为经V1a受体介导的血管收缩作用和经V2受体介导的抗利尿作用。作为V2受体选择性的激动剂，合成了作为肽的去氨加压素(除去AVP的1位的半胱氨酸的氨基、并将8位的精氨酸变为d型的肽)，用于中枢性尿崩症的治疗(非专利文献1)。然而，去氨加压素的口服剂型的生物利用度非常低，为得到效果需要用高剂量。因此，去氨加压素制剂价格高昂，并且常常由于个体间的吸收差异而产生副作用。因此期待着开发出选择性刺激V2受体的生物利用度高的非肽类抗利尿药。另一方面，随着医疗的多样化和高龄化，药物单独使用在变少，很多场合同时给予两个或多个药物，或错开时间给予两个或多个药物，在刺激AVP的药物的领域也同样如此。药物受到药物代谢酶的作用而失活，转变成代谢产物，而在这类药物代谢酶中最重要的是细胞色素氧化酶P50(CYP)。CYP存在多种分子种类，如经同一分子种类的CYP代谢的多个药物在该代谢酶上竟争，则认为根据这些药物对CYP的亲和性会发生不同的、某种程度的代谢抑制。结果出现血中浓度上升和血中半衰期延长等药物相互作用。这样的药物相互作用，除了企图得到相加作用、协同作用而使用的场合，都是不良的作用，因为它们有时会出现意外的副作用。因此希望研制对CYP亲和性低、药物相互作用的可能性小的医药品。迄今，由通式(A)、(B)和(C)表示的三环化合物已知作为V2受体选择性激动剂并具有抗利尿作用的非肽类化合物(专利文献1，专利文献2，专利文献3)。 (式中符号参见专利文献.)还已知通式(D)表示的稠合氮杂衍生物是V2受体-选择性激动剂(专利文献). (式中符号参见专利文献.)此外，通式(E)表示的苯并氮杂衍生物(专利文献5，专利文献6)和通式(F)或(G)表示的苯并-杂环化合物(专利文献7，专利文献8，专利文献9)为V2受体-选择性激动剂。 (式中符号参见专利文献.)然而，这些专利文献对没有就本专利技术的，-二氟-1，2，3，-四氢-5H-1-苯并氮杂衍生物的描述。尽管已知，-二氟-1，2，3，-四氢-5H-1-苯并氮杂衍生物对AVP受体或催产素受体具有拮抗作用，并无对任何V2受体的激动作用以及中枢性尿崩症及夜间尿频有关的方面记载。(专利文献10，专利文献11，专利文献12)。这方面，专利文献10和专利文献12未公开本专利技术的，-二氟-1，2，3，-四氢-5H-1-苯并氮杂衍生物，其中CF3或卤素被取代到在苯并氮杂1-位上取代的2-位苯甲酰基上。此外，专利文献11只公开这样一种化合物，其中一个芳环直接连接到杂芳基上，而杂芳基连接到取代在苯并氮杂1-位的羰基上，但并未公开本专利技术的，-二氟-1，2，3，-四氢-5H-1-苯并氮杂衍生物，其中，连接到取代在苯并氮杂1-位的羰基上的环具有-O-、-S-、-NH-或含-N(低级烷基)-的取代基。在此状况下，迫切希望开发以治疗中枢性尿崩症及/或夜间尿频为目的的生物利用度高的非肽类抗利尿药。Journal of Japan Endocrine Society，5，676-691，1978国际专利出版物No.99/0609国际专利出版物No.99/0603国际专利出版物No.00/622国际专利出版物No.01/9682国际专利出版物No.97/22591日本专利No.2926335日本专利No.3215910日本专利公报JP-A-11-39570日本专利公报JP-A-2000-351768国际专利出版物No.95/06035国际专利出版物No.98/39325日本专利公报JP-A-9-22175
技术实现思路
本专利技术者对于预期对中枢性尿崩症及/或夜间尿频有效的具有V2受体激动作用的化合物进行深入研究，发现新颖的，-二氟-1，2，3，-四氢-5H-1-苯并氮杂衍生物具有良好的所述效果，从而完成了本专利技术。此外，发现本专利技术化合物与以前已知的具有V2受体激动作用的苯并氮杂衍生物相比，对药物代谢酶CYP3A及CYP2C9的抑制作用极低，从而完成了本专利技术。即，根据本专利技术，提供一种下面通式(I)代表的新颖，-二氟-1，2，3，-四氢-5H-1-苯并氮杂衍生物或其药学上可接受的盐，可用作中枢性尿崩症及/或夜间尿频的治疗剂，还提供以及以这些化合物中的任一种为有效成分的药物，特别提供了作为中枢性尿崩症治疗剂或夜间尿频治疗剂的药物，作为精氨酸加压素V2受体激动剂的药物。 本专利技术化合物在化学结构上有下列特征，即在被取代的亚甲基取代的苯并氮杂环碳原子的相邻环碳原子上有二氟基，这完全不同于通常已知的V2受体-选择性激动剂。在此状况下，由于本专利技术化合物具有二氟基团，不发生与羰基共轭的双键的异构化，因此在体内具有足够的稳定性。这些化合物中，优选由上述通式(I)代表的新颖，-二氟-1，2，3，-四氢-5H-1-苯并氮杂衍生物，其中R1是式(II)表示的基团，式(III)表示的基团，-OH或-O-低级烷基，或其药学上可接受的盐，其中优选由通式(I)表示的新颖，-二氟-1，2，3，-四氢-5H-1-苯并氮杂衍生物，其中R1是由式(II)或式(III)表示的基团，或其药学上可接受的盐。 [式中符号具有以下含义Z1单键，低级亚烷基或-低级亚烷基-C(＝O)-，R11可被选自-OH、-O-低级烷基、-CO2H、-CO2-低级烷基及可被1个或2个低级烷基取代的氨基甲酰基的基团取代的低级烷基或-H。R12(1)当Z表示单键或低级亚烷基时，为-H、-OH、-O-低级烷基、-CO2H、-CO2-低级烷基、可被一个或两个低级烷基取代的氨基甲酰基、可被取代的芳基、可被取代的环烷基、可被取代的芳族杂环或可被取代的非芳族杂环，(2)当Z1表示-低级亚烷基-C(＝O)-时，为式(III)或(IV)表示的基团。 。更好的是上面通式(I)表示的新颖，-二氟-1，2，3，-四氢-5H-1-苯并氮杂衍生物，或其药学上可接受的盐，其中，R1是由由式(II)或(III)表示的基团；a是单键；b是双键；-X-是-CH＝CH-；-Y-是-CH-。较好的是上面通式(I)表示的新颖的，-二氟-1，2，3，-四氢-5H-1-苯并氮杂衍生物，或其药学上可接受的盐，其中R1是由式(II)表示的基团；a是单键；b是双键；-X-是-CH＝CH-；-Y-是-CH-。更好的是上面通式(I)表示的新颖的，-二氟-1，2，3，-四氢-5H-1-苯并氮杂衍生物，或其药学上可接受的盐，，其中，R1是由式(II)表示的基团；a是单键；b是双键；-X-是-CH＝CH-；-Y-是-CH-；-A-是-O-。最好的是上面通式(I)表示的新颖的，-二氟-1，2，3，-四氢-5H-1-苯并氮杂衍生物，或其药学上可接受的盐，其中，R1是由式(II)表示的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式（Ⅰ）表示的４，４－二氟－１，２，３，４－四氢－５Ｈ－１－苯并氮杂＊衍生物，或其药学上可接受的盐，　　　　＊＊＊　　（Ⅰ）　　　　［式中的符号具有以下含义　　　　Ｒ↑［１］：可被取代的氨基，－ＯＨ或－Ｏ－低级烷基，　　　　Ｒ↑［２］：ＣＦ↓［３］或卤素，　　　　Ｒ↑［３］：Ｈ或卤素，　　　　ａ，ｂ：各自表示单键或双键，其中一个是单键而另一个是双键，　　　　－Ｘ－：　　　　（１）当ａ是单键而ｂ是双键时，－Ｘ－为－ＣＨ＝ＣＨ－，－ＣＨ＝Ｎ－，－Ｎ＝ＣＨ－，－Ｎ＝Ｎ－或－Ｓ－，　　　　（２）当ａ是双键而ｂ是单键时，－Ｘ－为－Ｎ－，　　　　Ｙ：　　　　（１）当ａ是单键而ｂ是双键时，Ｙ为ＣＨ或Ｎ，　　　　（２）当ａ是双键而ｂ是单键时，Ｙ为Ｓ，　　　　－Ａ－：－Ｏ－，－Ｓ－，－ＮＨ－或－Ｎ（低级烷基），和　　　　Ｂ：低级烷基、低级烯基、低级炔基、环烷基或芳基，它们各自可被取代］。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：古盐裕之，塚本一成，掛札昭夫，赤松清二郎，斋藤亲，
申请(专利权)人：安斯泰来制药有限公司，
类型：发明
国别省市：JP[日本]