本发明专利技术涉及式（Ⅰ）代表的取代的－嘧啶酮衍生物或其盐，其中：Ｘ代表两个氢原子、一个硫原子、一个氧原子、或一个Ｃ↓［１－２］烷基和一个氢原子；Ｙ代表键、羰基、任选地取代的亚甲基；Ｒ１表示２，３或４－吡啶环或２，４，或５－嘧啶环，该环可被任选地取代；Ｒ２表示苯基或萘环；该苯基或萘环可被任选地取代；Ｒ３表示氢原子或Ｃ↓［１－６］烷基；Ｒ４代表Ｃ↓［１－２］全卤代烷基或Ｃ↓［１－３］卤代烷基；Ｒ５代表氢原子、Ｃ↓［１－６］烷基或卤原子；ｎ代表０－３，ｐ＋ｑ＝０－３。本发明专利技术还涉及包含所述衍生物或其盐作为活性成分的药物，用于预防和／或治疗由不正常的ＧＳＫ３β活性引起的神经变性疾病，如阿尔茨海默氏病。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,7,8,9－四氢嘧啶并嘧啶－4－酮衍生物的制作方法
本专利技术涉及一些化合物，它们用作预防和/或治疗由GSK3β的不正常活性引起的神经变性疾病的药物中的活性成分。
技术介绍
GSK3β(糖原合酶激酶3β)是一种脯氨酸指导的丝氨酸、酪氨酸激酶，在代谢的控制、分化和存活中起重要的作用。它最初被鉴定为一种能进行磷酸化的酶，因此抑制糖原合酶。后来认识到，GSK3β和τ蛋白激酶1(TPK1)(一种在表位磷酸化τ蛋白的酶)是同一种酶。在阿尔茨海默病和几种taupathy中也发现该表位被高磷酸化。有趣的是，GSK3β的蛋白激酶B(AKT)磷酸化造成其激酶活性的丧失，已经提出假说，该抑制作用可能介导神经营养因子的某些作用。而且，由GSK3β进行的β-连环蛋白(一种涉及细胞存活的蛋白质)的磷酸化引起它通过一种遍在蛋白化作用依赖性的蛋白酶体途径来降解。因此，看来GSK3β活性的抑制可能导致神经营养活性。的确，有证据说，锂(GSK3β的一种反竞争性抑制剂)通过诱导存活因子如Bcl-2并抑制促凋亡因子如P53和Bax的表达，在某些模型中提高了神经突发生也增加了神经元存活。最近的研究证明，β-淀粉状蛋白增加GSK3β活性和τ蛋白磷酸化。而且，该高磷酸化以及β-淀粉样蛋白的神经毒性效应可被氯化锂和被GSK3β反义mRNA阻断。这些观察强烈提示，GSK3β可能是在阿尔茨海默氏病中的两个主要的病理过程不正常APP(淀粉样蛋白前体蛋白)加工和τ蛋白高磷酸化之间的连接。虽然τ高磷酸化导致神经元细胞骨架的失稳定化作用，但不正常的GSK3β活性的病理学后果最可能是，不仅由于τ蛋白的病理性磷酸化，因为，如上述，该激酶的过度活性可能通过调节凋亡的和抗凋亡的因子的表达而影响存活。而且，已经显示，β淀粉样蛋白-诱导的GSK3β活性的增加导致丙酮酸脱氢酶的磷酸化因而抑制了该酶。丙酮酸脱氢酶在能量产生和乙酰胆碱合成中是一个关键性的酶。所有这些实验观察表明，GSK3β可能在神经病理学后果和与阿尔茨海默氏病相关的认识力(智力)和注意力缺乏以及其他急性的和慢性的神经变性疾病的治疗中获得了应用。这些疾病包括，但不限于，帕金森氏病、taupathy(如额与颞顶骨(frontotemporoparietal)痴呆症、脑皮质基底(corticobasal)退化、皮克氏(Pick)病、进行性核上麻痹)和其他痴呆症(包括血管性痴呆症)；急性中风和其他创伤性伤害；脑血管事故(如老年性斑点变性)；脑和脊髓创伤；周围神经病变；视网膜病和青光眼。此外，GSK3β也可适用于其他疾病的治疗，如非胰岛素依赖性糖尿病(如II型糖尿病)和肥胖症；狂燥性抑郁病；精神分裂症；脱发；癌症(如乳腺癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌、T或B-细胞白血病和一些病毒诱导的肿瘤)。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一些化合物，用作预防和/或治疗由GSK3β的不正常活性引起的疾病更具体是神经变性疾病的药物中的活性成分。更具体地说，本专利技术的目的是提供一些新颖化合物，用作预防和/或治疗神经变性疾病如阿尔茨海默氏病的药物中的活性成分。因此，本专利技术人已经鉴定了对GSK3β有抑制活性的化合物。结果，他们发现，由下式(I)代表的化合物具有所需的活性，在预防和/或治疗上述疾病的药物中可用作活性成分。本专利技术因此提供式(I)代表的取代的-嘧啶酮衍生物或其盐、其溶剂化物或其水合物 其中X代表两个氢原子、一个硫原子、一个氧原子或一个C1-2烷基和一个氢原子；Y代表键、羰基、亚甲基，所述亚甲基任选地被一个或两个选自以下的基团取代C1-6烷基、羟基、C1-4烷氧基、C1-2全卤烷基、或氨基；R1表示2，3或4-吡啶环或2，4或5-嘧啶环，该环任选地被C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤原子取代；R2表示苯基或萘环；这些苯基或萘环任选地被1-4个选自以下的取代基取代C1-6烷基、苯基、亚甲基二氧基、卤原子、C1-2全卤代烷基、C1-3卤代烷基、羟基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-5单烷基氨基或C2-10二烷基氨基；R3表示氢原子、或C1-6烷基；R4代表C1-2全卤代烷基或C1-3卤代烷基；R5代表氢、C1-6或卤原子；n表示0-3；p+q＝0-3。本专利技术的另一个方面提供一种药物，其包含选自以下物质作为活性成分式(I)表示的嘧啶酮衍生物、其生理上可接受的盐、其溶剂化物、和其水合物。作为优选的药物实施方案，提供上述的可用于预防和/或治疗由GSK3β的不正常活性引起的疾病的药物，和用于预防和/或治疗神经变性疾病以及其他疾病，如非胰岛素依赖性糖尿病(如II型糖尿病)和肥胖症；狂燥性抑郁病；精神分裂症；脱发；癌症(如乳腺癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌、T或B-细胞白血病和一些病毒诱导的肿瘤)的上述药物。本专利技术的另一个优选的实施方案，提供上述的药物，其中所述的疾病是神经变性疾病，选自阿茨海默氏病、帕金森氏病、taupathy(如额与颞顶骨(frontotemporoparietal)痴呆症、脑皮质基底(corticobasal)退化、皮克氏病、进行性核上麻痹)和其他痴呆症(包括血管性痴呆症)；急性中风和其他创伤性伤害；脑血管事故(如老年性斑点变性)；大脑和脊髓创伤；周围神经病变；视网膜病和青光眼；上述药物以药物组合物的形式出现，含有上述物质作为活性成分与一种或多种药用添加剂混合。本专利技术还提供GSK3β活性的抑制剂，包含选自以下的物质作为活性成分式(I)的取代的-嘧啶酮衍生物及其盐、其溶剂化物、和其水合物。本专利技术的再一个方面提供一种方法，用于预防和/或治疗由不正常的GSK3β活性引起的神经变性疾病，该方法包含向病人供给预防和/或治疗有效量的选自以下物质的步骤式(I)的取代的-嘧啶酮衍生物、其盐、其溶剂化物和其水合物；本专利技术也提供选自以下的物质在制备上述药物中的应用式(I)的取代的-嘧啶酮衍生物、其生理上可接受的盐、其溶剂化物和其水合物。本文使用的，C1-6烷基代表有1-6个碳原子的直链或支链烷基，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、l，1-二甲基丙基、正己基、异己基等；C1-4烷氧基代表有1-4个碳原子的烷氧基，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等；卤原子代表氟、氯、溴、或碘原子；C1-2全卤代烷基代表其中所有的氢都被卤素取代的烷基，如CF3或C2F5；C1-3卤代烷基代表其中至少一个氢被卤原子取代的烷基；C1-5单烷基氨基代表被一个C1-6烷基取代的氨基，例如，甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、异丁基氨基、叔丁基氨基、戊基氨基和异戊基氨基；C2-10二烷基氨基代表被两个C1-5烷基取代的氨基，例如，二甲基氨基、乙基甲基氨基、二乙基氨基、甲基丙基氨基和二异丙基氨基；离去基团L代表容易被断裂和取代的基团，如甲苯磺酰基、甲磺酰基、溴等。P+q＝0-3，表示p和q的相加等于0、1、2或3。由上述式(I)代表的化合物可形成盐。盐的例子包括，当存在酸性基团时，碱金属或碱土金属的盐，如锂、钠、钾、镁、和钙的盐；氨和胺的盐，如甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、二环己基胺、三(羟基甲基)氨基甲烷、N，N-二(羟基乙基)哌嗪、2-氨基-2-甲基-本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（Ⅰ）代表的取代的－嘧啶酮衍生物或其盐、其溶剂化物或其水合物：＊＊＊（Ⅰ）其中：Ｘ代表两个氢原子、一个硫原子、一个氧原子或一个Ｃ↓［１－２］烷基和一个氢原子；Ｙ代表键、羰基、亚甲基，该亚甲基可任选地被一 个或两个选自以下的基团取代：Ｃ↓［１－６］烷基、羟基、Ｃ↓［１－４］烷氧基、Ｃ↓［１－２］全卤代烷基或氨基；Ｒ１表示２，３，或４－吡啶环或２，４或５－嘧啶环，这些环任选地被以下的基团取代：Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－４］烷氧基、或 卤原子；Ｒ２表示苯基或萘环；该苯基或萘环任选地被１－４个选自以下的取代基取代：Ｃ↓［１－６］烷基、苯基、亚甲基二氧基、卤原子、Ｃ↓［１－２］全卤代烷基、Ｃ↓［１－３］卤代烷基、羟基、Ｃ↓［１－４］烷氧基、硝基、氰基、氨基、Ｃ↓［１－ ５］单烷基氨基或Ｃ↓［２－１０］二烷基氨基；Ｒ３表示氢原子、或Ｃ↓［１－６］烷基；Ｒ４表示Ｃ↓［１－２］全卤代烷基或Ｃ↓［１－３］卤代烷基；Ｒ５表示氢、Ｃ↓［１－６］烷基或卤原子；ｎ代表０－３；ｐ＋ｑ＝０－３ 。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：A洛切德，M沙迪，F斯洛温斯基，P雅齐，
申请(专利权)人：赛诺菲安万特，三菱制药株式会社，
类型：发明
国别省市：FR[法国]
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