缬沙坦的多晶型制造技术

提供结晶缬沙坦和非晶型缬沙坦，以及它们的制备方法。（*该技术在2024年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及缬沙坦的固态化学。
技术介绍
缬沙坦，也称为(S)-N-(1-羧基-2-甲基-丙-1-基)-N-戊酰基-N--胺，具有下述结构 分子式 C24H29N5O3分子量 435.52精确质量435.227040组成 C 66.19％H 6.71％N 16.08％O 11.02熔点范围105-110℃并以DIOVAN的商品名以游离酸上市。DIOVAN是缬沙坦的40mg、80mg、160mg和320mg剂量口服片剂的处方药。多种参考文献都公开了缬沙坦和/或其中间体，包括美国专利5,399,578号、5,965,592号、5,260,325号、6,271,375号、WO 02/006253号、WO 01/082858号、WO 99/67231号、WO 97/30036号、PeterBühlmayer等，Bioorgan和Med.Chem.Let.，4(1)29-34(1994)、Th.Moenius等，J.Labelled Cpd.Radiopharm.，43(13)1245-1252(2000)，以及Qingzhong Jia等，中国医药工业杂志，，32(9)385-387(2001)，上述所有文献通过引用结合到本专利技术中。缬沙坦是一种作用于AT1受体亚型的具有特异性血管紧张素II拮抗剂活性的口服制剂。缬沙坦被指定用于治疗高血压。美国专利6,395,728号涉及应用缬沙坦治疗与高血压相关的糖尿病。美国专利6,465,502和6,485,745号涉及应用缬沙坦治疗肺癌。美国专利6,294,197号涉及应用缬沙坦的固体口服剂型。这些专利通过引用结合到本专利技术中。本专利技术涉及缬沙坦的固态物理性质。可以通过控制获得固体形态缬沙坦的条件来影响这些性质。例如，固态物理性质包括磨碎的固体的流动性。流动性可影响药物制备过程中处理原料的难易度。当粉状化合物的颗粒不能容易地互相流动，制剂师必须在制备片剂或胶囊制剂时考虑这个事实，因为这个原因应用助流剂如胶态二氧化硅、滑石粉、淀粉或磷酸三钙可能是必需的。所述药物化合物的另一个重要的固态性质是其在水性液体中的溶解率。活性成分在患者胃液中的溶解率可能具有治疗结果，因为它利用所述溶解率的上限使口服给药的活性成分能够达到患者的血流中。所述溶解率也是配制糖浆、酏剂和其它液体药剂的考虑因素。所述化合物的固态形式也影响其浓缩行为及其贮藏稳定性。可通过在晶胞中的分子构象和取向而影响这些实际的物理特性，所述晶胞中的分子构象和朝向决定着物质的特殊的多晶型。所述多晶型可引起与非晶型材料或其它多晶型不同的热行为。在实验室可通过这样的技术如毛细管熔点、热重量分析(TGA)和示差扫描量热法(DSC)来测量所述热行为，并可用这些技术将某些多晶型与其他多晶型区分开。某个独特的多晶型也可能引起不同的光谱特性，所述光学特性可通过粉末X-射线晶体照相术、固态13C NMR光谱测定法和红外光谱测定法来测定。美国专利5,399,578号的实施例16中，此处通过引用结合到本专利技术中，获得缬沙坦并公开了“熔点范围105-115(从乙酸乙酯中结晶)。”在默克索引(Merck Index，第12版，1691页，缬沙坦n.10051)中，缬沙坦被描述为“从异乙醚得到的结晶，mp 116-117℃”。默克索引可能列举了在德国的欧洲专利0 443 983的实施例37的产物。但是默克索引并没有描述所述产物的特性。在J.of Labeled compounds and radiopharmaceuticals 2000，43，1245-1252文献的第1249页(缬沙坦2的合成)上，有从乙酸乙酯和己烷(1∶1)的混合物中通过结晶制备缬沙坦的说明。重复这一过程得到具有如附图说明图1所示的X-射线粉末衍射图案(底部图形)的样品。图1中的图形显示弥散的X-射线衍射，指示存在非晶型物质。WO 02/06253也公开了缬沙坦的非晶型形式“X-射线衍射图案基本由非常宽的、弥散的X-射线衍射图案组成；因此游离酸在X-射线下的特征几乎是非晶型的。将所述熔点与测得的熔化的焓(12KJ/mol)联系，明确地证实所述游离酸的缬沙坦颗粒或结构区域中存在着相当的残基排列。需要更稳定的，例如缬沙坦的结晶形状”。然后所述WO 02/06253继续公开了结晶形式的缬沙坦的盐。在本领域中需要游离酸形式的结晶的缬沙坦。在本领域中还需要纯化的非晶型的缬沙坦，所述纯化的非晶型的缬沙坦没有“在颗粒或结构区域中的相当的残基排列”。在本领域中还需要制备非晶型的其它方法。专利技术概述一方面，本专利技术提供制备非晶型缬沙坦的方法，该方法包括从缬沙坦溶液(溶剂选自甲基叔丁醚和丙酮)中沉淀非晶型缬沙坦并回收非晶型缬沙坦的步骤。另一方面，本专利技术提供制备非晶型缬沙坦的方法，该方法包括从水和选自含有乙醇、DMF、丙酮及其混合物的溶剂中沉淀非晶型缬沙坦并回收沉淀的非晶型缬沙坦的步骤。另一方面，本专利技术提供制备非晶型缬沙坦的方法，该方法包括制备缬沙坦溶于选自四氢呋喃、二噁烷、乙醇、异丙醇、乙醚和甲醇的溶剂中的溶液并除去所述溶剂的步骤。另一方面，本专利技术提供制备非晶型缬沙坦的方法，该方法包括将缬沙坦混悬于选自水和C5-C12饱和烃的溶剂中以获得非晶型缬沙坦并回收非晶型缬沙坦的步骤。另一方面，本专利技术提供制备非晶型缬沙坦的方法，该方法包括酸化缬沙坦的碱性水溶液(其中所述酸化引起非晶型缬沙坦的沉淀)并回收沉淀的非晶型缬沙坦的步骤。另一方面，本专利技术提供制备非晶型缬沙坦的方法，该方法包括在二异丙基醚中加热缬沙坦以获得非晶型缬沙坦并回收非晶型缬沙坦的步骤。另一方面，本专利技术提供制备非晶型缬沙坦的方法，该方法包括加热选自III型或VII型缬沙坦晶型的步骤。另一方面，本专利技术提供缬沙坦的非晶型，其中所述非晶型具有缺少约1J/g以上熔点的DSC热分析图。另一方面，本专利技术提供制备具有在5.4、13.0、16.3、19.5、20.7、23.4±0.2度2-θ处有峰的XRPD图案的结晶缬沙坦(I型)的方法，该方法包括将溶于选自甲乙酮和乙酸乙酯的溶剂中的缬沙坦溶液加热、将所述溶液冷却至约-20℃到20℃的温度以诱导结晶并在无加热下回收结晶缬沙坦的步骤。另一方面，本专利技术提供以具有在5.8、12.7、14.0、17.6、20.8、22.5±0.2度2-θ处有峰的XRPD图案为特征的结晶缬沙坦(II型)，以及制备结晶缬沙坦的方法，该方法包括使结晶缬沙坦从溶于C5-C12芳烃中的缬沙坦乳液或溶液中结晶并回收结晶缬沙坦的步骤。另一方面，本专利技术提供具有在5.1、10.1、15.3、18.6±0.2度2-θ处有峰的XRPD图案的结晶缬沙坦(III型)，其可通过制备结晶缬沙坦的方法制备，该方法包括使结晶缬沙坦从溶于乙酸叔丁酯中的缬沙坦溶液中结晶并回收结晶缬沙坦的步骤。另一方面，本专利技术提供具有在6.2、10.7、14.5、15.7、19.0、23.5、24.8±0.2度2-θ处有峰的XRPD图案的结晶缬沙坦(IV型)，其可通过包括使结晶缬沙坦从溶于乙睛中的缬沙坦溶液中结晶并回收结晶缬沙坦的步骤的方法制备。另一方面，本专利技术提供以具有在5.5、13.3、14.3、17.7、21.1、22.3±0.2度2-θ处有峰的XRPD图案为特征的结晶缬沙本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备非晶型缬沙坦的方法，该方法包括以下步骤：ａ）从溶于选自甲基叔丁醚和丙酮的溶剂的缬沙坦溶液中沉淀非晶型缬沙坦；和ｂ）回收非晶型缬沙坦。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：I鲁克曼，E弗尔亚克斯，T科尔泰，J阿伦希姆，
申请(专利权)人：特瓦制药工业有限公司，
类型：发明
国别省市：IL[以色列]