溴化物及其晶体制造技术

本发明专利技术１－（２－甲氧基乙基）－２－甲基－４，９－二氧－３－（吡嗪－２－基甲基）－４，９－二氢－１Ｈ－萘并［２，３－ｄ］咪唑－３－鎓溴化物和其晶体。特别地，α－型和β－型晶体没有吸湿性，并具有优异的稳定性，从而可用作药物制备的基本材料。其中，β－型晶体是最稳定的，并明显可用作药物制备的基本材料。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及1-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-4，9-二氧-3-(吡嗪-2-基甲基)-4，9-二氢-1H-萘并咪唑-3-鎓溴化物，其为可用作药物的新化合物；特别涉及其晶体。
技术介绍
国际公开号01/60803的单行本公开了预期作为抗癌药剂候选物的熔融咪唑鎓盐衍生物，其具有良好的抗癌活性、低毒性和较宽的安全范围。特别地，实施例154中公开的1-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-4，9-二氧-3-(吡嗪-2-基甲基)-4，9-二氢-1H-萘并咪唑-3-鎓氯化物预期作为抗癌药剂的化合物，因为它具有良好的体内肿瘤生长抑制活性和低毒性(参见所述单行本的第22页)。上述单行本中描述的1-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-4，9-二氧-3-(吡嗪-2-基甲基)-4，9-二氢-1H-萘并咪唑-3-鎓氯化物(在下文中称为氯化物)为一种这样的化合物，其中咪唑环的1-位和3-位分别由取代的低级烷基取代，从而形成咪唑鎓阳离子，所述阳离子与氯阴离子形成离子对。据描述由于阳离子的离域作用，所述化合物具有下列通式显示的互变异构体。 以结晶酐获得上述氯化物，但是由于其吸湿性，它对于水分是不稳定的，例如由于湿度条件和在高湿度条件下的潮解性在一水合物和酐间易于发生晶型转变，以及长期储存时降解产物的增加，使得它极其难于作为生产材料用来工业化制备药物。本专利技术的专利技术人已进行了深入研究，目标是提供具有适合作为药物本体用性质的1-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-4，9-二氧代-3-(吡嗪-2-基甲基)-4，9-二氢-1H-萘并咪唑-3-鎓盐。专利技术公开本专利技术人出人意料地发现具有溴阴离子作为反阴离子的新型1-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-4，9-二氧-3-(吡嗪-2-基甲基)-4，9-二氢-1H-萘并咪唑-3-鎓溴化物(在下文中称为溴化物)具有适合作为药物本体的性质，从而完成了本专利技术。特别地，更加出乎意料的是本专利技术的溴化物具有多晶型物，两者均没有吸湿性，但具有良好的储存稳定性。也就是说，本专利技术涉及具有适合作为药物本体性质的1-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-4，9-二氧-3-(吡嗪-2-基甲基)-4，9-二氢-1H-萘并咪唑-3-鎓盐，特别涉及其晶体。本专利技术溴化物以下列两种晶型存在，这些晶体均包括在本专利技术中。α-型晶体晶体具有粉末X射线衍射峰值2θ(°)＝8.5、14.8、19.7、25.7、30.2。优选，通过DSC分析，晶体具有约210℃，即从207到213℃的热吸收峰。β-型晶体晶体具有粉末X射线衍射峰值2θ(°)＝9.2、12.6、14.6、18.0、21.1、24.9、26.4、27.1。优选，通过DSC分析，晶体具有约204℃，即从201到207℃的热吸收峰值。附图简要说明附图说明图1显示了1-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-4，9-二氧-3-(吡嗪-2-基甲基)-4，9-二氢-1H-萘并咪唑-3-鎓溴化物的α-型晶体的粉末X射线衍射。图2显示了1-咪唑-3-鎓溴化物的α-型晶体的热分析。图3显示了1-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-4，9-二氧-3-(吡嗪-2-基甲基)-4，9-二氢-1H-萘并咪唑-3-鎓溴化物的β-型晶体的粉末X射线衍射。图4显示了1-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-4，9-二氧-3-(吡嗪-2-基甲基)-4，9-二氢-1H-萘并咪唑-3-鎓溴化物的β-型晶体的热分析。图5显示了1-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-4，9-二氧-3-(吡嗪-2-基甲基)-4，9-二氢-1H-萘并咪唑-3-鎓溴化物的β-型晶体的吸水/解吸等温曲线。图6显示了1-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-4，9-二氧-3-(吡嗪-2-基甲基)-4，9-二氢-1H-萘并咪唑-3-鎓氯化物的吸水/解吸等温曲线。实施本专利技术的最佳方式在下文中详细地描述本专利技术。对于本专利技术的溴化物，其可为任何稳定程度能用作药物本体的物质，其没有吸湿性且稳定性如下所述的α-或β-型晶体是所期望的。特别优选β-型晶体。本专利技术溴化物没有吸湿性，并且其长时间储存时是化学稳定的。在极其高湿度条件下仅发现α-型晶体转变至β-型晶体，β-型晶体是不发生晶型转变的晶体，并且物理上也是稳定的。已经证实在75％相对湿度40℃下α-型和β-型晶体各自稳定3个月，并适合作为药物本体，特别是作为固体药物制剂的本体。在这方面，每种晶体的特征在于各自的粉末X射线衍射谱，但这不应该严格理解，因为考虑到粉末X射线衍射数据的性质，得到的晶体特性中晶格间距和总体图形是重要的，且根据晶体生长的方向、粒度和测量条件，相对强度可在一定程度上变化。根据本专利技术人进行的研究，也深入寻找氯化物的多晶型物，但是发现该晶体不具有可用作药物材料的性质。与此相比，发现本专利技术各种新型溴化物出人意料地显示出适合用作药物材料的性质，致使首次作为药物来研制1-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-4，9-二氧-3-(吡嗪-2-基甲基)-4，9-二氢-1H-萘并咪唑-3-鎓盐。(制备方法)可以通过下列反应式所示反应制备本专利技术的溴化物。 例如，进行该反应可以采用描述于J.Org.Chem.USSR，1，1479-85(1965)中公开的方法，在环境温度或在适当惰性溶剂(例如醇溶剂)中加热下，使用反应相应量或过量的氢溴酸有利地实施该反应。可以单独制备本专利技术溴化物的晶体，通过选择如下所述结晶溶剂而具有良好的可重现性，这有利于工业制备。当在乙醇、乙醇/水、1-丙醇/水、2-丙醇/水或丙酮/水中再结晶时，可以获得具有良好重现性的α-型晶体。此外，当在上述溶剂中搅拌β-型晶体时，它可以转变至α-型晶体。另一方面，当在甲醇、水、乙腈/水或甲醇/乙腈中再结晶时，可以获得具有良好重现性的β-型晶体。此外，当在上述溶剂中搅拌α-型晶体时，它可转变至β-型晶体。本专利技术溴化物可以作为药物本体用来制备药物，与通常用于本领域的药物制剂的载体、填料等结合。可以通过本领域通常使用的方法进行药物制备。包含本专利技术化合物的药物制剂可以是片剂、药丸、胶囊、颗粒、粉末、溶液等口服制剂形式，或可以是关节内、静脉内、肌内等注射的肠胃外用药制剂，栓剂、经皮用途的溶液、软膏剂、经皮用途的粘附性制剂、经粘膜溶液、经粘膜的粘附性制剂、吸入剂等。特别地，作为稳定固体制剂优选口服用片剂、药丸、胶囊、颗粒、粉末等，和吸入剂、肠胃外给药用经鼻制剂等是有利的，其使用溴化物晶体作为生产材料。在口服用固体制剂中，混合本专利技术化合物和至少一种惰性填料，例如乳糖、甘露醇、葡萄糖、羟丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮、硅酸镁铝等。按照通常的方法，组合物可以包含惰性添加剂，例如硬脂酸镁等滑润剂、羧甲基淀粉钠等崩解剂和增溶剂。必要时，可以用糖衣或胃衣或肠衣涂布片剂或药丸。口服用液体组合物包括药用可接受乳液、溶液、悬浮液、糖浆、酏剂等，并包含通常使用的惰性溶剂，例如净化水或乙醇。除了惰性溶剂，该组合物还可以包含增溶剂、润湿剂、悬浮剂等助剂，以及甜味剂、调节剂、芳香剂和杀菌剂。肠胃外投药用注射剂包括无菌含水或非水溶液、悬浮液和乳液。水溶剂的实例包括注射剂用蒸馏水和生理盐水。非水溶剂的实例包括丙二醇、聚乙二醇、橄榄油等植物油、乙醇等醇、聚山梨酸酯80(商品名)等。该组合物可以进一步包含紧张剂、抗菌剂、润湿剂、乳化剂、本文档来自技高网...

【技术保护点】
１－（２－甲氧基乙基）－２－甲基－４，９－二氧－３－（吡嗪－２－基甲基）－４，９－二氢－１Ｈ－萘并［２，３－ｄ］咪唑－３－鎓溴化物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：木野山功，坂元健一郎，奥井博贵，濵田宪孝，松久彰，
申请(专利权)人：安斯泰来制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]