本发明专利技术涉及式（１）化合物、其制备方法、制备该化合物所用的中间体、含有该化合物的组合物以及该化合物的用途。本发明专利技术的化合物可用于治疗多种疾病、机能失调和病症，特别是炎性、过敏性和呼吸疾病、机能失调和病症。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及具有下列通式的β2激动剂 其中n和Q1具有如下所示的含义；及所述衍生物的制备方法、制备所述衍生物所用的中间体、含有所述衍生物的组合物及所述衍生物的用途。肾上腺素受体是大型G-蛋白偶联的受体超家族中的一员。肾上腺素受体子家族本身分成α与β子家族，其中β子家族由至少3种受体亚型所组成β1、β2与β3。在哺乳动物的不同系统和器官的组织中，所述受体展现不同的表达模式。β2型肾上腺素能(β2)受体主要在平滑肌细胞(如血管、支气管、子宫或小肠平滑肌)中表达；β3型肾上腺素能受体主要在脂肪组织中表达(因此β3激动剂可能适用于治疗肥胖症与糖尿病)；而β1型肾上腺素能受体主要在心脏组织中表达(因此β1激动剂主要用作心脏刺激剂)。在文献中详尽地综合评论了呼吸道疾病的病理生理学与疗法(参考文献请见Barnes，P.J.，Chest，111(2)，第17S-26S页；及Bryan，S.A.等，ExpertOpinion on investigational druss，9(1)，第25-42页(2000年))，因而在此仅纳入简要的概要说明，以提供一些背景信息。糖皮质激素、抗白三烯、茶碱、色甘酸钠、抗胆碱能药和β2激动剂构成了目前用于治疗过敏性和非过敏性呼吸道疾病例如哮喘和慢性梗阻性呼吸道疾病(COPD)的药物类型。关于这些疾病的治疗指南包括短效和长效吸入型β2激动剂。短效、速效性β2激动剂用于“抢救性”支气管扩张，而长效形式提供持续性的缓解作用及作为维持疗法。支气管扩张是经由在呼吸道平滑肌细胞上表达的β2肾上腺素受体的激动作用介导的，其产生舒张作用并因而造成支气管扩张。因此，作为功能性拮抗剂，β2激动剂可阻止和逆转所有支气管收缩性物质的效应，所述物质包括白三烯D4(LTD4)、乙酰胆碱、缓激肽、前列腺素、组胺和内皮素。因为β2受体广泛地分布于呼吸道中，β2激动剂亦可能影响在哮喘中起作用的其它类型的细胞。例如，曾报导β2激动剂可安定化肥大细胞。β2激动剂阻断因过敏源、运动和冷空气所引发的支气管收缩的方式可能是抑制支气管收缩性物质的释放。此外，β2激动剂可抑制人类呼吸道中的胆碱能神经传导作用，其可造成胆碱能反射性支气管收缩作用的降低。除了呼吸道之外，已证实β2肾上腺素受体在其它器官和组织中也有表达，因此，β2激动剂、例如本专利技术所述的那些，可能在其它疾病的治疗中具有用途，所述疾病例如但不限于神经系统疾病、早产、充血性心脏衰竭、抑郁症、炎性和过敏性皮肤病、牛皮癣、增生性皮肤病、青光眼；及其中降低胃液酸度对其有益的病症，特别是胃溃疡和消化性溃疡。然而，多种β2激动剂因为低选择性或因高度的系统性暴露以及主要经由在呼吸道以外表达的β2肾上腺素受体的作用所介导的不利副作用(肌肉颤动、心动过速、心悸、烦躁不安)而使其应用受到限制。因此，仍需要改进的该类型的试剂。因此，仍需要在例如效力、选择性、作用的持续时间和/或药物动力学性质方面具有适宜的药理学特性的新型β2激动剂。就此而言，本专利技术涉及新的β2激动剂。EP 0654534 B1和EP 0939134 B1公开了式(XI)化合物的制备方法 其中公开了这些化合物是具有特异性β3活性的抗肥胖和抗糖尿病药剂。US 5,561,142公开了下式的选择性β3激动剂 EP0236624公开了下式的化合物 其具有抗肥胖症和/或抗高血糖活性，并且具有避免心脏副作用的良好选择性。本专利技术涉及通式(1)的化合物 其中(CH2)n-C(＝O)Q1基团位于间位或对位，n为1或2，且Q1为选自下列的基团 及基团*-N(R8)-Q2-A，其中Q2为单键或C1-C4亚烷基，R8为氢或C1-C4烷基，p为1或2，A为吡啶基或下式的基团 或 其中R1、R2、R3、R4和R5可以相同或不同并且选自氢、C1-C4烷基、OR6、SR6、卤素、CF3、OCF3、COOR6、SO2NR6R7、CONR6R7、NR6R7、NHCOR6，其中R1至R5中至少有两个是氢；其中R6和R7可以相同或不同并且选自氢或C1-C4烷基，并且*代表与羰基的连接点；或者，在适宜的情况下，其可药用盐和/或其异构体、互变异构体、溶剂化物或同位素变异体。现已发现式(1)的化合物为β2受体的激动剂，其特别适用于治疗由β2介导的疾病和/或病症，并显示出良好的效力，特别是当经由吸入途径给药时。在本专利技术中，术语“有效的”是指式(1)化合物显示对于β2受体的激动剂效力，当通过本文所述的细胞试验测定时，该激动剂效力低于10nM。本专利技术的化合物优选为β2受体的选择性激动剂。本专利技术化合物所显示的对于β2受体的激动剂效力，优选至少比对于β3受体的激动剂效力高约100倍，且优选至少比对于β1受体的激动剂效力高约500倍。在上述的通式(1)中，C1-C4烷基和C1-C4亚烷基是指含有1、2、3或4个碳原子的直链或支链基团。这也适用于当其带有取代基或为其它基团的取代基时的情况，例如在O-(C1-C4)烷基、S-(C1-C4)烷基等中的情况。适宜的(C1-C4)烷基的例子为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。适宜的O-(C1-C4)烷基的例子为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基及叔丁氧基等。最后，卤素是指选自氟、氯、溴和碘的卤原子，特别是氟或氯。在下文中，例如下列结构中的苯基上的游离键是指该苯基可在间或对位上被取代 式(1)化合物 可以通过常规方法，例如下列的说明性方法进行制备；其中Q1、Q2、A和n如以上关于式(1)化合物所定义，除非另有说明。式(1)的酰胺衍生物可以通过将式(2)的酸 与式N(R8)-Q2-A(3)、 或 的胺偶联进行制备；其中R8、Q2、A、p及R1至R5如以上关于式(1)化合物所定义。偶联反应通常在过量的作为酸受体的所述胺中，采用常规的偶联剂(如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐或N，N’-二环己基碳二亚胺)，任选地在催化剂(如1-羟基苯并三唑水合物或1-羟基-7-氮杂苯并三唑)存在下，及任选地在叔胺碱(如N-甲基吗啉、三乙基胺或二异丙基乙基胺)存在下进行。该反应可在适宜溶剂例如吡啶、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲亚砜、二氯甲烷或乙酸乙酯中，在介于10℃与40℃之间的温度(室温)下进行1至24小时。所述的胺(3)、(3’)或(3”)可购买到或通过本领域技术人员熟知的常规方法(如还原、氧化、烷基化、保护、去保护等)由可购买到的原料进行制备。式(2)的酸可根据本领域技术人员熟知的从酯制备酸的方法从式(4)的相应的酯制备而不改变该分子的其余部分 其中Ra为适宜的酸保护基，优选为(C1-C4)烷基，其包括但不限于甲基和乙基。例如，可以任选地在适宜的溶剂或溶剂混合物(如水、1，4-二噁烷、四氢呋喃/水)的存在下，在介于20℃与100℃之间的温度下，通过用含水的酸或碱(如氯化氢、氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化锂)处理1至40小时而将该酯水解。式(4)的酯可通过将式(5)的胺 其中Ra和n如上所定义，与式(6)的溴化物反应来制备 在一典型的方法中，式(5)的胺与式(6)的溴化物任选地在溶剂或溶剂混合物(如二甲亚砜、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈)的存在下，任选地在适宜的碱(本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（１）化合物：＊＊＊（１）其中（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ｃ（＝Ｏ）Ｑ↑［１］基团位于间位或对位，ｎ为１或２，且Ｑ↑［１］为选自下列的基团：＊＊＊其中Ｒ↑［１］至Ｒ↑［４］中至少有两个是氢，及基团 ＊－Ｎ（Ｒ↑［８］）－Ｑ↑［２］－Ａ，其中Ｑ↑［２］为单键或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］亚烷基，Ｒ↑［８］为氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基，ｐ为１或２，Ａ为吡啶基或下式的基团：＊＊＊其中Ｒ↑［１］至Ｒ↑［５］中至少有两个是氢； 其中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］可以相同或不同并且选自氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、ＯＲ↑［６］、ＳＲ↑［６］、卤素、ＣＦ↓［３］、ＯＣＦ↓［３］、ＣＯＯＲ↑［６］、ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］、Ｃ ＯＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］、ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］、ＮＨＣＯＲ↑［６］，其中Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］可以相同或不同并且选自氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基，并且＊代表与羰基的连接点；或者，在适宜的情况下，其可药用盐和／或其异构体、互变异构 体、溶剂化物或同位素变异体。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：ME邦纳格，PA格洛索普，CAL兰，RA卢思韦特，
申请(专利权)人：辉瑞大药厂，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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