免疫抑制剂化合物和组合物制造技术

本发明专利技术涉及免疫抑制剂、它们的制备方法、它们的用途和含有它们的药物组合物。本发明专利技术提供一类新颖的化合物，可用于治疗或预防由淋巴细胞相互作用介导的疾病或障碍、特别是与ＥＤＧ受体介导的信号转导有关的疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉参考本申请要求美国临时专利申请No.60/471,931(提交于2003年5月19日)和美国临时专利申请No.60/562,183(提交于2004年4月14日)的优先权。这些申请的全部公开内容出于所有目的完整地引用在此作为参考。
技术介绍
专利
本专利技术提供一类新颖的免疫抑制剂化合物，可用于治疗或预防由淋巴细胞相互作用介导的疾病或障碍，特别是与EDG受体介导的信号转导有关的疾病。背景EDG受体属于密切相关的、受脂质活化的G-蛋白偶联受体家族。EDG-1、EDG-3、EDG-5、EDG-6和EDG-8(也分别称为S1P1、S1P3、S1P2、S1P4和S1P5)被鉴定为对鞘氨醇-1-磷酸(S1P)具有特异性的受体。EDG2、EDG4和EDG7(分别也称为LPA1、LPA2和LPA3)是对溶血磷脂酸(LPA)具有特异性的受体。在S1P受体同种型中，EDG-1、EDG-3和EDG-5在多种组织中被广泛表达，而EDG-6的表达很大程度上限于淋巴样组织和血小板，EDG-8的表达限于中枢神经系统。EDG受体负责信号转导，被认为在牵涉细胞发育、增殖、供养、迁移、分化、可塑性和细胞程序死亡的细胞过程中扮演重要角色。某些EDG受体与由淋巴细胞相互作用介导的疾病有关，例如在移植排斥、自体免疫疾病、炎性疾病、感染性疾病和癌症中。EDG受体活性的改变对这些疾病的病理学和/或症状学起作用。因此，本身改变EDG受体活性的分子在这类疾病的治疗中可用作治疗剂。专利技术概述本专利技术涉及式I化合物及其N-氧化物衍生物、前体药物衍生物、被保护的衍生物、个别的异构体和异构体的混合物；和这类化合物在药学上可接受的盐和溶剂合物(例如水合物)， 其中n是1或2；A选自-C(O)OR9、-OP(O)(OR9)2、-P(O)(OR9)2、-S(O)2OR9、-P(O)(R9)OR9和1H-四唑-5-基；R9选自氢和C1-6烷基；X是键或者选自C1-4亚烷基、-X1OX2-、-X1NR10X2-、-X1C(O)NR10X2-、-X1NR10C(O)X2-、-X1S(O)X2-、-X1S(O)2X2-、-X1SX2-和C2-9亚杂芳基；其中X1和X2独立地选自键和C1-3亚烷基；R10选自氢和C1-6烷基；X的任意亚杂芳基可选地被选自卤代和C1-6烷基的基团取代；Y是稠合的5，6或6，6杂二环环系，包含至少一个芳族环，其中所述Y的稠合二环环系可以可选地被1至3个基团取代，所述基团选自卤代、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基和卤代C1-6烷氧基；R1选自C6-10芳基和C2-9杂芳基；其中R1的任意芳基或杂芳基可选地被选自以下的基团取代C6-10芳基C0-4烷基、C2-9杂芳基C0-4烷基、C3-8环烷基C0-4烷基、C3-8杂环烷基C0-4烷基或C1-6烷基；其中R1的任意芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基可以可选地被1至3个基团取代，所述基团选自卤代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基和卤代C1-6烷氧基；R1的任意烷基可以可选地具有被选自以下的原子或基团所代替的亚甲基-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR10-和-O-；其中R10选自氢或C1-6烷基；R2、R3、R5、R6、R7和R8独立地选自氢、C1-6烷基、卤代、羟基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基和卤代C1-6烷氧基；R4选自氢和C1-6烷基；或者R7和R2、R4或R5之一以及R2、R4、R5和R7所连接的原子一起构成4至7元环；其中所述4至7元环是饱和的或部分不饱和的。本专利技术的第二方面是药物组合物，它含有式I化合物或者其N-氧化物衍生物、个别的异构体或异构体的混合物或其药学上可接受的盐，并混合有一种或多种适合的赋形剂。本专利技术的第三方面是治疗动物疾病的方法，其中EDG受体介导的信号转导的改变能够预防、抑制或改善该疾病的病理学和/或症状学，该方法包括对该动物施用治疗有效量的式I化合物或者其N-氧化物衍生物、个别的异构体或异构体的混合物或其药学上可接受的盐。本专利技术的第四方面是式I化合物在制备用于治疗动物疾病的药物中的用途，其中EDG受体介导的信号转导的改变对该疾病的病理学和/或症状学起作用。本专利技术的第五方面是制备式I化合物和其N-氧化物衍生物、前体药物衍生物、被保护的衍生物、个别的异构体和异构体的混合物和其药学上可接受的盐的方法。优选实施方式的说明本专利技术提供可用于治疗和/或预防由淋巴细胞相互作用介导的疾病或障碍的化合物。还提供治疗这类疾病或障碍的方法。定义本说明书中，除非另有定义“烷基”作为一个基团和其他基团例如卤代烷基、烷氧基、酰基、烷硫基、烷基磺酰基和烷基亚磺酰基的结构要素，可以是直链或支链的。“链烯基”作为一个基团和其他基团的结构要素，含有一条或多条碳-碳双键，并且可以是直链或支链的。任意双键可以是顺式-或反式-构型。“炔基”作为一个基团和其他基团与化合物的结构要素，含有至少一条C≡C叁键，也可以含有一条或多条C＝C双键，并且只要可能的话，可以是直链或支链的。任意环烷基单独或者作为其他基团的结构要素，可以含有3至8个碳原子，优选3至6个碳原子。“亚烷基”和“亚烯基”是分别从“烷基”和“链烯基”衍生的二价基团。本申请中，R1的任意烷基可以可选地被选自-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR20-和-O-(其中R20是氢或C1-6烷基)的基团所中断。这些基团包括-CH2-O-CH2-、-CH2-S(O)2-CH2-、-(CH2)2-NR20-CH2-、-CH2-O-(CH2)2-等。“芳基”表示单环或稠合二环芳族环组合，含有六至十个环碳原子。例如，C6-12芳基可以是苯基、联苯基或萘基，优选苯基。稠合二环可以是部分饱和的，例如1，2，3，4-四氢萘等。“亚芳基”表示从芳基衍生的二价基团。例如，用在本申请中的亚芳基可以是亚苯基、亚联苯基、亚萘基等。“卤代”或“卤素”表示F、Cl、Br或I，优选F或Cl。卤代烷基和化合物可以是部分卤化或全卤化的，其中在多卤化的情况下，卤素取代基可以相同或不同。优选的全卤化烷基例如有三氟甲基或三氟甲氧基。“杂芳基”表示如本申请所定义的芳基，加有至少一个选自N、O或S的杂原子部分，每个环由5至6个环原子组成，另有规定除外。例如，C2杂芳基包括噁二唑、三唑等。C9杂芳基包括喹啉、1，2，3，4-四氢喹啉等。用在本申请中的C2-9杂芳基包括噻吩基、吡啶基、呋喃基、异噁唑基、苯并噁唑基或苯并间二氧杂环戊烯基，优选噻吩基、呋喃基或吡啶基。“亚杂芳基”表示如本申请所定义的杂芳基，其条件是环组合包含二价基团。稠合二环杂芳基环系可以是部分饱和的，例如2，3-二氢-1H-异吲哚、1，2，3，4-四氢喹啉等。用在本专利技术中的EDG-1选择性化合物(试剂或调控剂)具有这样一种特异性，它相对EDG-3和一种或多种EDG-5、EDG-6和EDG-8而言对EDG-1具有选择性。本文所用的对一种EDG受体(“选择性受体”)相比对另一种EDG受体(“非选择性受体”)而言的选择性意味着该化合物在诱导由选择性EDG受体(例如EDG-1)介导的活性方面的效力相比诱导非选择性S1P-特异性EDG受体介导的活性的效力高得多。如果在GTP-γS本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、异构体和前体药物：　　　　＊＊＊　　　　其中：　　　　ｎ是１或２；　　　　Ａ选自－Ｃ（Ｏ）ＯＲ↓［９］、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ↓［９］）↓［２］、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ↓［９］）↓［２］、－Ｓ（Ｏ）↓［２］ＯＲ↓［９］、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ↓［９］）ＯＲ↓［９］和１Ｈ－四唑－５－基；Ｒ↓［９］选自氢和Ｃ↓［１－６］烷基；　　　　Ｘ是键或者选自Ｃ↓［１－４］亚烷基、－Ｘ↓［１］ＯＸ↓［２］－、－Ｘ↓［１］ＮＲ↓［１０］Ｘ↓［２］－、－Ｘ↓［１］Ｃ（Ｏ）ＮＲ↓［１０］Ｘ↓［２］－、－Ｘ↓［１］ＮＲ↓［１０］Ｃ（Ｏ）Ｘ↓［２］－、－Ｘ↓［１］Ｓ（Ｏ）Ｘ↓［２］－、－Ｘ↓［１］Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｘ↓［２］－、－Ｘ↓［１］ＳＸ↓［２］－和Ｃ↓［２－９］亚杂芳基；其中Ｘ↓［１］和Ｘ↓［２］独立地选自键和Ｃ↓［１－３］亚烷基；Ｒ↓［１０］选自氢和Ｃ↓［１－６］烷基；Ｘ的任意亚杂芳基可选地被选自卤代和Ｃ↓［１－６］烷基的基团取代；　　　　Ｙ是稠合的５，６或６，６杂二环环系，包含至少一个芳族环，其中所述Ｙ的稠合二环环系可以可选地被１至３个基团取代，所述基团选自卤代、羟基、氰基、硝基、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、卤代Ｃ↓［１－６］烷基和卤代Ｃ↓［１－６］烷氧基；　　　　Ｒ↓［１］选自Ｃ↓［６－１０］芳基和Ｃ↓［２－９］杂芳基；其中Ｒ↓［１］的任意芳基或杂芳基可选地被选自以下的基团取代：Ｃ↓［６－１０］芳基Ｃ↓［０－４］烷基、Ｃ↓［２－９］杂芳基Ｃ↓［０－４］烷基、Ｃ↓［３－８］环烷基Ｃ↓［０－４］烷基、Ｃ↓［３－８］杂环烷基Ｃ↓［０－４］烷基或Ｃ↓［１－６］烷基；其中Ｒ↓［１］的任意芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基可以可选地被１至３个基团取代，所述基团选自卤代、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、卤代Ｃ↓［１－６］烷基和卤代Ｃ↓［１－６］烷氧基；Ｒ↓［１］的任意烷基可以可选地具有被选自以下的原子或基团所代替的亚甲基：－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）↓［２］－、－ＮＲ↓［１０］－和－Ｏ－；其中Ｒ↓［１０］选自氢或Ｃ↓［１－６］烷基；　　　　Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］、Ｒ↓［５］、Ｒ↓［６］、Ｒ↓［７］和Ｒ↓［８］独立地选自氢、Ｃ↓［１－６］烷基、卤代、羟基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、卤代Ｃ↓［１－６］烷基和卤代Ｃ↓［１－６］烷氧基；　　　　Ｒ↓［４］选自氢和Ｃ↓［１－６］烷基；或者Ｒ↓［７］...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：米原，潘世风，NS格雷，高文其，范毅，江涛，
申请(专利权)人：IRM责任有限公司，
类型：发明
国别省市：BM[百慕大]