一种抗厌氧菌化合物制造技术

本发明专利技术涉及一种抗厌氧菌化合物２－甲基－１－（３－叠氮基－２－羟基丙基）－５－硝基－１Ｈ－咪唑及其制备方法，本发明专利技术还涉及以该化合物为活性成分的药物组合物，以及本发明专利技术化合物和药用组合物在制备抗厌氧菌药物、抗滴虫药物和抗阿米巴原虫药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种新的药物化合物，含有它们的药物制剂及其制备方法，确切的说是涉及2-甲基-1-(3-叠氮基-2-羟基丙基)-5-硝基-1H-咪唑化合物及其制备方法，还涉及含有该化合物的药物组合物，以及本专利技术化合物和药用组合物在制备抗厌氧菌药物、抗滴虫药物和抗阿米巴原虫药物中的应用。
技术介绍
厌氧菌是在无氧环境中才能生存和繁殖的细胞，在机体抵抗力下降的情况下，可引起严重感染。对大部分厌氧菌都具有较强抗菌活性的药物有硝基咪唑类药物、氯霉素、亚胺培南/西司他丁、β-内酰胺类抗生素、β-内酰胺酶抑制剂等。目前在临床上应用的硝基咪唑类抗菌药有甲硝唑、替硝唑、奥硝唑、噻克硝唑等。近年来，研究发现临床分离出的厌氧菌对目前应用的硝唑类药物的耐药率明显增加，因此，研究新的硝基咪唑类药物具有重要意义。
技术实现思路
本专利技术提供一种新的硝基咪唑类化合物，其化学结构式如下 本专利技术包括结构式I的化合物，所述化合物包括其消旋体或其旋光异构体，还包括其药学上可接受的盐和/或水合物，本专利技术的化合物，其化学名称为2-甲基-1-(3-叠氮基-2-羟基丙基)-5-硝基-1H-咪唑。本专利技术的化合物，其中优选结构式II的化合物，或其药学上可接受的盐和/或水合物，式II化合物是旋光性化合物单体，所述单体，优选的是所述单体在50％以上，其对映体在50％以下，更优选的是所述单体在90％以上，其对映体在10％以下，所述单体可以使用常规单体分离技术拆分，也可以直接使用旋光性原料合成。 本专利技术还涉及式I化合物的制备方法，其中包括将式III化合物与叠氮盐反应得到式I的化合物。 本专利技术还涉及式II化合物的制备方法，其中包括将式IV化合物与叠氮盐反应得到式II的化合物。叠氮盐优选叠氮化钠、叠氮化钾。 其中式III化合物和式IV化合物作为本专利技术产物的原料是已知化合物，可以从市场上买到，可以用现有文献报道的技术制备，也可以按照本专利技术的方法制备。本专利技术中式I和式II所述化合物的制备方法，其中反应溶剂为极性有机剂，如甲醇、乙醇、乙腈、N，N-二甲基酰胺、二甲基亚砜等及它们的水溶液，优选醇或醇/水溶液，更优选为甲醇、乙醇水溶液。而且，按照本专利技术所属领域的一些通常方法，本专利技术的上式I的化合物可以与酸生成它的药学上可接受的盐。酸可以包括无机酸或有机酸，与下列酸形成的盐是特别优选的盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、甲酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、葡糖酸、富马酸、洒石酸、苯磺酸、苯甲酸或对甲苯磺酸等。此外，本专利技术还包括本专利技术化合物的前药。依据本专利技术，前药是式I和式II的化合物的衍生物，它们自身可能具有较弱的活性或甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。本专利技术包括药物组合物，该组合物含有上式I和式II的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分，以及药学上可接受的载体。本专利技术的化合物可以与其他活性成分组合使用，只要它们不产生其他不利的作用，例如过敏反应、溶血反应、局部刺激。本专利技术的药物组合物可配制成若干种剂型，例如口服制剂(如片剂、胶囊剂、口服液、混悬剂、丸剂、颗粒剂)，注射用制剂(如无菌粉、冻干粉、水针、输液、乳剂、脂质体)；局部制剂(例如软膏、溶液和栓剂等)。本专利技术组合物可按照本领域中熟知的方法进行制备。用于本专利技术药物组合物的载体是药学领域中可得到的常见类型，包括口服制剂用的粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、稀释剂、稳定剂、悬浮剂、矫味剂等；可注射制剂用的助溶剂、稳定剂、防腐剂、生理盐水、葡萄糖、注射用水等；局部制剂用的基质、稀释剂、润滑剂、防腐剂等。药物制剂可以经口服或胃肠外方式(例如静脉内、皮下、腹膜内、阴道内或局部)给药，如果药物在胃部条件下是不稳定的，可将其配制成肠衣片剂。而且，上式I或式II的化合物用于患者的临床剂量可以根据活性成分在体内的治疗功效和生物利用度、它们的代谢和排泄速率和患者的年龄、性别、疾病期来进行适当调整，因此，本专利技术的治疗剂量可以有大范围的变化。一般来讲，可以根据本专利技术药用化合物或者组合物中最后的制剂中所含有的实际有效药物数量，加以适当的调整，以达到其治疗有效量的要求，完成本专利技术治疗厌氧菌感染的目的。通常对于体重为75kg的患者，所给药日剂量为1.0mg/kg～40mg/kg，优选2mg/kg～20mg/kg。上述有效剂量可以按照医生或药师的指导，以单一剂量形式给药或者以一定间隔分若干次给药(优选为一至六次)。以上活性成分的剂量将因配方而异。然而，如果必要，也可以偏离上述用量，这取决于待治疗的受试者的类型和体重、个体对药物的行为、疾病的性质和严重性、制剂和给药的类型、以及给药时间或间隔。下面合成路线1描述了本专利技术的式I化合物的制备，所有的原料都是通过这些示意图中描述的方法、通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备的或者可商购。此方法是有机化学领域普通技术人员熟知的。其中式I化合物的旋光异构体即式II化合物可以通过选择S-(+)和R-(-)的环氧氯丙烷首先制得相应的式S型和R型的式III化合物，再与叠氮化钠反应(路线2和3)。 路线1 路线2 路线3下面以实验数据说明本专利技术化合物的有益效果。试验1采用本领域普通技术人员公知的方法对本专利技术的化合物进行了体外抗厌氧菌活性测定(见表1)，选用121株临床分离厌氧菌，采用琼脂稀释法检测实施例1～3化合物及对照药甲硝唑和替硝唑的最小抑菌浓度(MIC)，结果见表1. 表1实施例化合物的体外抗厌氧菌活性<tables id="table1" num="001"><table width="766">菌名菌株数MIC(μg/ml)替硝唑甲硝唑实施例1实施例2实施例3拟杆菌26MIC50MIC90MIC范围0.51.00.25-8.00.51.00.25-8.00.51.00.25-8.00.250.50.125-8.00.51.00.25-8.0普雷沃菌25MIC50MIC90MIC范围0.51.00.125-160.51.00.125-160.51.00.25-8.00.52.00.5-160.1250.250.06-4.0消化链球菌20MIC50MIC90MIC范围0.51.00.25-8.00.51.00.25-8.00.250.50.125-4.00.1250.250.06-2.01.02.00.5-16.0</table></tables> 结果表明，本专利技术化合物对多种厌氧菌具有良好的体外抗菌活性，相当或者优于甲硝唑和替硝唑。试验2采用昆明种小白鼠，以临床分离脆弱拟杆菌、消化链球菌分别感染小鼠制备腹腔感染模型，并以奥硝唑为阳性对照药进行体内保护试验。结果见表2表2实施例化合物对感染小鼠的体内保护试验结果 试验结果表明，本专利技术化合物对感染小鼠的保护作用均优于对照品奥硝唑试验3以昆明种小鼠为试验动物，雌雄各半，灌胃和静脉注射给药，对实施例化合物进行了初步的急性毒性研究，结果见表3。表3小鼠急性毒性试验 结果表明，本专利技术化合物小鼠静脉和口服给药急性毒性均低于奥硝唑。体外抗厌氧本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ结构的化合物，或其消旋体或旋光异构体，或其药学上可接受的盐和／或水合物。＊＊＊。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：史秀兰，
申请(专利权)人：沈阳中海生物技术开发有限公司，
类型：发明
国别省市：89[中国|沈阳]