作为NMDA/NR2B拮抗剂的3-氟-哌啶化合物制造技术

式（Ⅰ）所示化合物或其可药用盐，作为ＮＭＤＡ　　ＮＲ２Ｂ拮抗剂能够有效地用于治疗诸如帕金森病、阿耳茨海默氏病、片头痛、癫痫症和疼痛之类疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及N-取代的非芳基杂环化合物。特别是，本专利技术涉及作为用于治疗帕金森病和疼痛的NMDA NR2B拮抗剂的N-取代的非芳基杂环化合物。
技术介绍
离子(例如谷氨酸根)在主要通过N-甲基-D-天冬氨酸(“NMDA”)受体起作用的慢性疼痛以及与疼痛有关的神经毒性的过程中起着重要作用。因此，使用离子通道拮抗剂，尤其是NMDA拮抗剂，对这种作用进行抑制，有利于治疗和控制帕金森病与疼痛。NMDA受体是亚单位的异数集合体，其中称为NR1和NR2的两种主要亚单位家族已被克隆。毋囿于理论束缚，通常认为哺乳动物中枢神经系统(“CNS”)中的各种功能性NMDA受体仅由NR1和NR2亚单位的组合形成，NR1和NR2亚单位分别表达甘氨酸和谷氨酸的识别位点。NR2亚单位家族本身进一步分为四个独立的亚型NR2A、NR2B、NR2C、和NR2D。T.Ishii等，J.Biol.Chem.，2682836-2843(1993)，和D.J.Laurie等，Mol.Brain Res.，5123-32(1997)介绍了不同的组合结果如何产生各种NMDA受体，这些受体的生理和药理性质(如离子门控特性、镁敏感性、药理学分布)，以及解剖学分布是不同的。例如，尽管发现NR1分布在整个大脑中，但NR2亚单位的分布却与之不同。特别是，据认为在治疗帕金森病或疼痛时NR2B的分布图可以降低副作用的可能性。因此，希望能够提供以NR2B受体为靶标的新的NMDA拮抗剂。专利技术概述本专利技术涉及式(I)所示的N-取代的非芳基杂环化合物 或其可药用盐。本专利技术也提供了包含所述化合物的药物组合物。本专利技术也进一步提供了使用本专利技术的化合物和组合物治疗和预防包括帕金森病、疼痛、阿耳茨海默氏病和癫痫症在内的各种疾病的方法。专利技术详述本专利技术化合物为式(I)所示化合物或其可药用盐 其中HetAr是含有1或2个氮环原子的5或6元杂芳族环，或是噻唑基或噻二唑基；R1和R2独立地是H，C1-4烷基，氟，氯，溴，或碘；A是价键或-C1-2烷基-；和B是芳基(CH2)0-3-O-C(O)-，2，3-二氢茚基(CH2)0-3-O-C(O)-，芳基(CH2)1-3-C(O)-，芳基-环丙基-C(O)-，芳基(CH2)1-3-NH-C(O)-，其中任何芳基都任选被1-5个取代基取代，各取代基独立地为C1-4烷基，氟，或氯。在一个方面中，本专利技术的化合物是式(I)所示的化合物或其可药用盐，其中HetAr是含有1或2个氮环原子的6元杂芳族环。在该第一个方面的一个实施方案中，本专利技术的化合物是由式(I)所示的化合物或其可药用盐，其中HetAr是含有1个氮环原子的6元杂芳族环。在该第一个方面的另一个实施方案中，本专利技术的化合物是式(I)所示的化合物或其可药用盐，其中HetAr是含有2个氮环原子的6元杂芳族环。在第二个方面中，本专利技术的化合物是式(I)所示的化合物或其可药用盐，其中HetAr是噻唑基或噻二唑基。在该第二个方面的一个实施方案中，本专利技术的化合物是式(I)所示的化合物或其可药用盐，其中HetAr是1，2，4-噻二唑基。在该第二个方面的另一个实施方案中，本专利技术的化合物是式(I)所示的化合物或其可药用盐，其中HetAr是噻唑基。在第三个方面中，本专利技术的化合物是式(I)所示的化合物或其可药用盐，其中A是价键或-C1-2烷基-。在该第三个方面的一个实施方案中，本专利技术的化合物是式(I)所示化合物或其可药用盐，其中A是价键。在该第三个方面的另一个实施方案中，本专利技术的化合物是式(I)所示化合物或其可药用盐，其中A是亚甲基。在该第三个方面的再一个实施方案中，本专利技术的化合物是式(I)所示化合物或其可药用盐，其中A是-C2烷基-。在第四个方面中，本专利技术的化合物是式(I)所示化合物或其可药用盐，其中B是芳基-环丙基-C(O)-或芳基(CH2)0-3-O-C(O)-，其中芳基任选被C1-4烷基取代。在该第四个方面的一个实施方案中，本专利技术的化合物是式(I)所示化合物或其可药用盐，其中 B是芳基-环丙基-C(O)-，其中芳基是苯基，任选被C1-4烷基取代。在该第四个方面的另一个实施方案中，本专利技术的化合物是式(I)所示化合物或其可药用盐，其中B是芳基(CH2)0-3-O-C(O)-，其中芳基是苯基，任选被C1-4烷基取代。在该第四个方面的再一个实施方案中，本专利技术的化合物是式(I)所示化合物或其可药用盐，其中B是芳基-O-C(O)-，其中芳基是苯基，任选被C1-4烷基取代。在该第四个方面的又一个实施方案中，本专利技术的化合物是式(I)所示化合物或其可药用盐，其中B是芳基(CH2)-O-C(O)-，其中芳基是苯基，任选被C1-4烷基取代。在该第四个方面的再一个实施方案中，本专利技术的化合物是式(I)所示化合物或其可药用盐，其中B是芳基(CH2)-O-C(O)-，其中芳基是4-甲苯基。在第五个方面中，本专利技术的化合物是式(I)所示化合物或其可药用盐，其中HetAr是含有2个氮环原子的6元杂芳族环；A是亚甲基；和B是芳基(CH2)-O-C(O)-，其中芳基是4-甲苯基。在第六个方面中，本专利技术的化合物是式(I)所示化合物或其可药用盐，其中HetAr是1，2，4-噻二唑基；A是亚甲基；和B是芳基(CH2)-O-C(O)-，其中芳基是4-甲苯基。在第七个方面中，本专利技术的化合物是式(I)所示化合物或其可药用盐，其中HetAr是含有2个氮环原子的6元杂芳族环；A是亚甲基；和B是芳基-环丙基-C(O)-，其中芳基是苯基，任选被C1-4烷基取代。本文使用的“烷基”以及其它具有前缀”alk”的术语例如烷氧基、烷酰基、链烯基、炔基等，是指可以是直链或支链或其结合形式的碳链。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲-和叔-丁基，戊基，己基，庚基等。术语“芳基”，除另有具体说明以外，包括任选取代的多环和单环系统，例如苯基、萘基和甲苯基。术语“HetAr”包括例如杂芳族环，譬如嘧啶和吡啶。术语“(CH2)0”表示甲基不存在。因此，“(CH2)0-3”表示从无甲基存在到存在三个甲基的情形-亦即存在三个、两个、一个或0个甲基。当连接烷基基团中无甲基存在时，该连接基是直接键。术语“任选取代的”的含义包括取代的和未取代的。因此，例如，任选取代的芳基可以代表五氟苯基或苯基环。进一步地，所述取代可以发生在任何基团上。例如，取代的芳基(C1-6)烷基包括在芳基上的取代以及在烷基上的取代。本文所述化合物可以含有一个或更多个不对称中心，因此可以产生非对映体和旋光异构体。本专利技术包括所有这些可能的非对映体以及它们的外消旋混合物，它们的基本上纯的拆分对映体，所有可能的几何异构体，以及它们的可药用盐。上述式I在某些位置上没有示出明确的立体化学。本专利技术包括式I的所有立体异构体及其可药用盐。进一步地，也包括立体异构体的混合物以及分离的具体立体异构体。在用于制备这些化合物的合成步骤过程中，或在使用本领域技术人员已知的外消旋化或差向异构体化步骤中，这些步骤的产物可以是立体异构体的混合物。术语“可药用盐”是指由可药用的无毒酸(包括无机酸和有机酸)制备的盐。例如，这些酸包括乙酸，苯磺酸，苯甲酸，樟脑磺酸，柠檬酸，乙磺酸，富马酸，葡糖酸，谷氨酸，氢溴酸，盐酸，羟乙磺酸，乳酸，马本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有式（Ⅰ）的化合物或其可药用盐：　　　　＊＊＊　　（Ⅰ）　　　　其中　　　　ＨｅｔＡｒ是含有１或２个氮环原子的５或６元杂芳族环，或是噻唑基或噻二唑基；　　　　ＨｅｔＡｒ任选被１或２个各自独立选自Ｃ↓［１－４］烷基、氟、氯、溴或碘的取代基取代；　　　　Ａ是价键或－Ｃ↓［１－２］烷基－；和　　　　Ｂ是芳基（ＣＨ↓［２］）↓［０－３］－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－，２，３－二氢茚基（ＣＨ↓［２］）↓［０－３］－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－，芳基（ＣＨ↓［２］）↓［１－３］－Ｃ（Ｏ）－，芳基－环丙基－Ｃ（Ｏ）－，芳基（ＣＨ↓［２］）↓［１－３］－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－，其中任何芳基都任选被１－５个取代基取代，各取代基独立地为Ｃ↓［１－４］烷基，氟，或氯。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：NJ利弗顿，CF克莱伯恩，DA克拉雷蒙，JA麦考利，
申请(专利权)人：麦克公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]