结构（Ⅰ）的新型化合物是大麻素－１（ＣＢ１）受体的拮抗剂和／或反向激动剂并且可用于治疗、预防和抑制由ＣＢ１受体所介导的疾病。本发明专利技术的化合物可用作治疗精神病、记忆缺陷、认识性病症、偏头痛、神经病、神经炎性病症，包括多发性硬化和格－巴二氏综合征以及病毒性脑炎的炎性后遗症、脑血管事故、和头部创伤、焦虑症、应激、癫痫症、帕金森氏病、运动病症、和精神分裂症中的中枢作用性药物。这些化合物还可用于治疗物质滥用病症、治疗肥胖或进食病症、以及治疗哮喘、便秘、慢性小肠假性梗阻和肝硬化。（*该技术在2024年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉参考不适用。
技术介绍
数百年来，大麻(Cannabis sativa L)以及其衍生物-直被用于医药和消遣目的。已经测得大麻和大麻浸膏中的主要活性成分是Δ9-四氢大麻酚(Δ9-THC)。详细的研究已经表明Δ9-THC和大麻素族其它成员通过两种被称为GB1和GB2的G-蛋白偶合受体而产生生物学作用。发现CB1受体主要位于中枢和外周神经中和少量位于一些外周器官中。CB2受体主要位于淋巴组织和细胞中。已经鉴定出三种得自花生四烯酸的大麻素受体的内源性配体(anandamide、2-花生四烯酰基(arachidonoyl)甘油、和2-arachidonyl甘油醚)。其各自是具有与Δ9-THC的活性相似的活性的激动剂，所说的活性包括镇静、降温、小肠固定、抗伤害感受性、痛觉缺失、僵住症、止吐、和刺激食欲。目前，有至少两种CBl调节剂在用于治疗进食病症和/或戒烟的临床试验中被定性为反相激动剂或拮抗剂--N-(1-哌啶基)-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺(SR141716A)和3-(4-氯苯基-N′-(4-氯苯基)磺酰基-N-甲基-4-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-1-甲酰胺(SLV-319)。仍然需要具有适于用作人用药的药动学和药效学性质的有效的低分子量CB1调节剂。US专利5,624,941、6,028,084、和6,509,367、PCT公开物WO 98/31227、WO 98/41519、WO 98/43636和WO 98/43635、以及EP-658546公开了对大麻素受体有活性的被取代的吡唑。US 6,355,631、US 6,479,479和PCT公开物WO 01/64632、01/64633、以及01/64634涉及作为大麻素拮抗剂的氮杂环丁烷衍生物。在US专利4,973,587、5,013,837、5,081,122、5,112,820、5,292,736、和5,532,237、以及PCT公开物WO 97/29079、WO 98/37061、WO 99/02499、WO 00/10967、WO 00/10968、WO 01/58869、WO 01/70700、WO 02/076949、WO 03/026647、WO 03/026648、WO 03/027069、WO03/027076、WO 03/027114、和WO 03/077847中公开了其它大麻素受体调节化合物。本专利技术的概述本专利技术涉及通式I的被取代的3-烷基和3-链烯基氮杂环丁烷衍生物以及其可药用的盐 其是大麻素-1(CB1)受体的调节剂，并且特别是该受体的拮抗剂和/或反相激动剂并且可用于治疗、预防或抑制由大麻素-1(CB1)受体介导的疾病。本专利技术一方面涉及这些新型化合物选择性拮抗大麻素-1(CB1)受体的应用。就此而言，本专利技术的化合物可用作用于治疗精神病、记忆缺陷、认识性病症、偏头痛、神经病、神经炎性病症，包括多发性硬化和格-巴二氏综合征以及病毒性脑炎的炎性后遗症、脑血管事故、和头部创伤、焦虑症、应激、癫痫症、帕金森氏病、运动病症、和精神分裂症的中枢作用性药物。所说的化合物还可用于治疗物质滥用性病症，特别是鸦片制剂、酒精、大麻、和尼古丁滥用性病症(包括戒烟)。这些化合物还可用于治疗肥胖或与进食过量有关的进食病症以及与之有关的并发症(包括左心室肥大)。这些化合物还可用于治疗便秘和慢性小肠假性梗阻。这些化合物还可用于治疗肝硬化。这些化合物还可用于治疗哮喘。本专利技术还涉及这些病症的治疗以及本专利技术化合物用于制备治疗这些病症的药物的应用。本专利技术还涉及用式I的化合物和其它目前可获得的药物的组合对这些病症进行的治疗。本专利技术还涉及包含一种作为活性成分的所说化合物的药物制剂。本专利技术还涉及用于制备本专利技术化合物的方法。本专利技术的详细描述本专利技术方法中所用的化合物是结构式I所示的化合物 其中Ar选自(1)苯基，和(2)吡啶基；其中苯基和吡啶基未被取代或者被一个或两个Rc取代基所取代；R4选自(1)直链或支链的C1-6烷基，(2)直链或支链的C2-6链烯基，(3)直链或支链的C2-6炔基，(4)C3-7环烷基，(5)苯基，和(6)杂芳基；其中烷基、链烯基、和炔基未被取代或者被一至三个Rb取代基所取代，和环烷基、苯基和杂芳基未被取代或者被一个或两个Rc取代基所取代；R5、R6、R7、和R8各自独立地选自氢、未被取代或者被Rb取代的C1-6烷基、和未被取代或者被Rb取代的C2-6链烯基；Z选自氢、羟基、氟、甲基、和-N(R11)(R12)，并且Z1选自 和 或Z和Z1一起形成 或 X和X′独立地选自 (1)羟基，(2)直链或支链的未被取代或者被一至两个Rb取代基取代的C1-6烷基，(3)全氟代C1-6烷基，(4)(直链或支链的未被取代或者被一至两个Rb取代基取代的C2-6链烯基，(5)直链或支链的未被取代或者被一至两个Rb取代基取代的C2-6炔基，(6)氰基，(7)-C(O)R10，(8)-C(O)OR10，(9)-C(0)N(R11)(R12)，(10)-N(R9)S(O)nR10，(11)-NR9C(O)R10，(12)-NR9C(O)OR10(13)-N(R11)(R12)，(14)-S(O)nR10，(15)-OR10，(16)-OC(O)R10，和(17)-OC(O)N(R11)(R12)；Y选自(1)氢，(2)羟基，(3)C1-3烷氧基，(4)氟，(5)C1-3烷基，(6)三氟甲基，和(7)-N(R11)(R12)；R1选自(1)芳基，(2)杂芳基，(3)C3-7环烷基，和 (4)环杂烷基，其中芳基、杂芳基、环烷基和环杂烷基未被取代或者被一至三个Rc取代基所取代；R2选自(1)氢，(2)直链或支链的未被取代或者被一或两个Rb取代基取代的C1-6烷基，(3)氟，(4)羟基，(5)直链或支链的全氟代C1-6烷基；和R3选自(1)氢，(2)直链或支链的未被取代或者被一或两个Rb取代基取代的C1-6烷基，(3)氟，(4)羟基，(5)直链或支链的全氟代C1-6烷基；或者R2和R3和其与之相连的碳原子一起形成一种羰基或3至7员碳环；前提是当X′是羟基、-NR9C(O)R10、-NR9C(O)OR10、-N(R11)(R12)、或OR10时，则(1)R2和R3既不都是氢，又不(2)R2和R3与其与之相连的碳一起形成羰基；R9选自氢、直链或支链的未被取代或被一至三个卤素原子取代的C1-6烷基和C2-6链烯基；R10选自(1)直链或支链的未被取代或者被一至三个Ra取代基取代的C1-4烷基，(2)未被取代或者被一至三个Ra取代基取代的芳基，(3)芳基C1-4烷基，其中烷基是直链或支链的、未被取代或者在一个、两个或三个碳原子上被一至三个Ra取代基所取代，和(4)-CF3； R11和R12各自独立地选自(1)氢，(2)直链或支链的未被取代或者被一至三个选自Ra的取代基取代的C1-8烷基，(3)直链或支链的C2-8链烯基，(4)直链或支链的全氟代C1-6烷基，(5)未被取代或者被一至三个选自Ra的取代基取代的C3-7环烷基，(6)环烷基-C1-6烷基，其中烷基是直链或支链的，(7)环杂烷基，(8)未被取代或本文档来自技高网...
【技术保护点】
结构式Ⅰ的化合物：＊＊＊（Ⅰ）其中：Ａｒ选自：（１）苯基，和（２）吡啶基；其中苯基和吡啶基未被取代或者被一个或两个Ｒ↑［ｃ］取代基所取代；Ｒ↑［４］选自：（１）直链或支链的Ｃ↓［１－６］烷基，（２）直链或支链的Ｃ↓［２－６］链烯基，（３）直链或支链的Ｃ↓［２－６］炔基，（４）Ｃ↓［３－７］环烷基，（５）苯基，和（６）杂芳基；其中烷基、链烯基、和炔基未被取代或者被一至三个Ｒ↑［ｂ］取代基所取代，和环烷基、苯基和杂芳基未被取代或者被一或两个Ｒ↑［ｃ］取代基所取代；Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］、Ｒ↑［７］、和Ｒ↑［８］各自独立地选自：氢、未被取代或者被Ｒ↑［ｂ］取代的Ｃ↓［１－６］烷基、和未被取代或者被Ｒ↑［ｂ］取代的Ｃ↓［２－６］链烯基；Ｚ选自氢、羟基、氟、甲基、和－Ｎ（Ｒ↑［１１］）（Ｒ↑［１２］），和Ｚ↑［１］选自：＊＊＊Ｚ和Ｚ↑［１］一起形成：＊＊＊Ｘ和Ｘ′独立地选自：（１）羟基，（２）直链或支链的未被取代或者被一至两个Ｒ↑［ｂ］取代基取代的Ｃ↓［１－６］烷基，（３）全氟代Ｃ↓［１－６］烷基，（４）直链或支链的未被取代或者被一至两个Ｒ↑［ｂ］取代基取代的Ｃ↓［２－６］链烯基，（５）直链或支链的未被取代或者被一至两个Ｒ↑［ｂ］取代基取代的Ｃ↓［２－６］炔基，（６）氰基，（７）－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［１０］，（８）－Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［１０］，（９）－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［１１］）（Ｒ↑［１２］），（１０）－Ｎ（Ｒ↑［９］）Ｓ（Ｏ）↓［ｎ］Ｒ↑［１０］，（１１）－ＮＲ↑［９］Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［１０］，（１２）－ＮＲ↑［９］Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［１０］，（１３）－Ｎ（Ｒ↑［１１］）（Ｒ↑［１２］），（１４）－Ｓ（Ｏ）↓［ｎ］Ｒ↑［１０］，（１５）－ＯＲ↑［１０］，（１６）－ＯＣ（Ｏ）Ｒ↑［１０］，和（１７）－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［１１］）（Ｒ↑［１２］）；Ｙ选自：（１）氢，（２）羟基，（３）Ｃ↓［１－３］烷氧基，（４）氟，（５）Ｃ↓［１－３］烷基，（６）三氟甲基，和（７）－Ｎ（Ｒ↑［１１］）（Ｒ↑［１２］）；Ｒ↑［１］选自：（１）芳基，（２）杂芳基，（３）Ｃ↓［３－７］环烷基，和（４）环杂烷基，其中芳基、杂芳基、环烷基和环杂烷基未被取代或者被一至三个Ｒ↑［ｃ］取代基所取代；Ｒ↑［２］选自：（１）氢，（２）直链或支链的未被取代或者被一或两个Ｒ↑［ｂ］取代基取代的Ｃ↓［１－６］烷基，（３）氟，（４）羟基，（５）直链或支链的全氟代Ｃ↓［１－６］烷基；和Ｒ...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：RK贝克，鲍剑明，缪守武，KM鲁普雷希特，
申请(专利权)人：麦克公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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