用作抗变态反应药物的哌啶化合物制造技术

公开了右式新颖化合物，也公开了含式Ⅰ化合物的药物组合物。也公开用式Ⅰ化合物治疗各种疾病或情况，如，例如变态反应，变态反应引起的呼吸道反应，及充血（例如鼻塞）的方法。也公开用式Ⅰ化合物与Ｈ↓［１］受体拮抗剂的联合治疗各种疾病或情况，如，例如变态反应，变态反应引起的呼吸道反应，及充血（例如鼻塞）的方法。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本申请是2001年10月15日提交的题为“用作抗变态反应药物的哌啶化合物”的PCT/US01/32151号专利技术专利申请的分案申请，原申请的中国专利申请号为01817512.0。相关申请案本申请案申请美国临时申请2000年10月17日提交的序列号为60/240901的权利。本专利技术背景1995年5月26日公布的WO 95/14007公开咪唑型的H3受体拮抗剂。1999年5月20日公布的WO 99/24405公开咪唑型的H3受体配位体。1999年2月9日颁发的美国专利5，869，479公开用至少一种组织胺H1受体拮抗剂及至少一种组织胺H3受体拮抗剂的联合治疗变应性鼻炎症状的组合物。鉴于本领域对影响H3受体的化合物的关注，H3受体拮抗剂的新颖化合物应会是本领域受欢迎的贡献。本专利技术正好提供了这种贡献。专利技术概述本专利技术提供结构式I的新颖化合物 或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中(1)R1选自(a) 芳基；(b) 杂芳基；(c) 杂环烷基；(d) 烷基；(e) 环烷基；或(f) 烷基芳基；其中该R1基团任选被1至4个取代基取代的，而这些取代基是选自(1)卤素(例如Br，F，或Cl，优选F或Cl)；(2)羟基(即-OH)；(3)低级烷氧基(例如C1至C6烷氧基，优选是C1至C4烷氧基，最优选是C1至C2烷氧基，尤其是甲氧基)；(4)-CF3；(5)CF3O-；(6)-NR4R5；(7)苯基；(8)-NO2；(9)-CO2R4；(10)-CON(R4)2，其中每一R4可相同或不同；(11)-S(O)mN(R20)2，其中每一R20可相同或不同，是氢或烷基，优选是C1至C4烷基，最优选C1-C2烷基，尤佳是甲基；(12)-CN；或(13)烷基；或(2)R1及X共同形成选自如下的基团 或 (3)X是选自＝C(O)，＝C(NOR3)，＝C(NNR4R5)， 或 (4)M1是碳，(5)M2选自C或N；(6)M3及M4独立选自C或N(7)Y选自-CH2-，＝C(O)，＝C(NOR20)(其中R20之定义如前述)；或＝C(S)；(8)Z是C1-C6烷基；(9)R2是五或六员的杂芳基环，所述六员的杂芳基环含1或2个氮原子，其余的环原子是碳，而所述五员的杂芳基环含1或2个杂原子，此等杂原子选自氮，氧，或硫，其余的环原子是碳；所述五员或六员的杂芳基环是任选被1至3个取代基取代的，这些取代基独立选自卤素，羟基，低级烷基，低级烷氧基，-CF3，CF3O-，-NR4R5，苯基，-NO2，-CO2R4，-CON(R4)2，其中每一R4可相同或不同，-CH2NR4R5，-(N)C(NR4R5)2，或-CN；(10)R3是选自(a)氢；(b)C1-C6烷基；(c)芳基；(d)杂芳基；(e)杂环烷基；(f)芳基烷基(例如，芳基(C1至C4)烷基，例如-(CH2)w芳基，其中w是1至4，优选是1或2，最优选是1，如-CH2苯基或-CH2被取代的苯基)；(g)-(CH2)e-C(O)N(R4)2，其中每一R4是相同或不同；(h)-(CH2)e-C(O)OR4；(i)-(CH2)e-C(O)R30，其中R30是杂环烷基，如，例如吗啉基，哌啶基，哌嗪基或吡咯烷基，包括 (j)-CF3；或(k)-CH2CF3；其中所述芳基，杂芳基，杂环烷基，及该芳基烷基的芳基部分是任选被1至3个(优选是1个)取代基取代的，此等取代基选自卤素(例如F或Cl)，-OH，-OCF3，-CF3，-CN，-N(R45)2，-CO2R45或-C(O)N(R45)2，其中每一R45是独立选自H，烷基，烷基芳基，或烷基芳基，其中所述芳基部分是被1至3个取代基取代的，而这些取代基是独立选自-CF3，-OH，卤素，烷基，-NO2或-CN；(11)R4是选自氢，C1-C6烷基，芳基，烷基芳基，所述芳基及烷基芳基任选被1至3个取代基取代，这些取代基选自卤素，-CF3，-OCF3，-OH，-N(R45)2，-CO2R45，-C(O)N(R45)2，或-CN；其中R45的定义如上述；(12)R5是选自氢，C1-C6烷基，-C(O)R4，-C(O)2R4，或-C(O)N(R4)2，其中每一R4是独立选择的，且R4之定义如前述；(13)或R4或R5共同与其相联的氮原子形成五或六员的杂环烷基环(例如吗啉)；(14)R6是选自烷基，芳基，烷基芳基，卤素，羟基，低烷氧基，-CF3，CF3O-，-NR4R5，苯基，-NO2，-CO2R4，-CON(R4)2，其中每一R4可相同或不同，或-CN；(15)R12是选自烷基，羟基，烷氧基，或氟；(16)R13是选自烷基，羟基，烷氧基，或氟；(17)a(R12的下标)是0至2；(18)b(R13的下标)4是0至2；(19)c(R6的下标)是0至2；(20)e是0至5；(21)m是1至2；(22)n是1，2或3；及(23)p是1，2或3，先决条件是当M3及M4都是氮时，则p是2或3(即M3及M2都是氮时p不是1)。本专利技术也提供药物组合物，其含有效量的式I化合物及医药上可接受的载体。本专利技术还提供治疗变态反应，变态反应引起的呼吸道(例如上呼吸道)反应，充血(例如鼻塞)，低血压，心血管疾病，胃肠道疾病，胃肠道运动过低或过多及酸分泌过多或过低，肥胖，睡眠障碍(例如睡眠过多，瞌睡，及发作性睡眠)，中枢神经系统紊乱，注意力不集中的过度反应症(ADHD)，中枢神经系统活动过低或过高(例如激动及抑郁)，及其它中枢神经系统疾病(如阿耳茨海默氏病，精神分裂，及偏头痛)的方法，此法包括给予需治疗的病人(例如哺乳动物，如人)有效量的式I化合物。本专利技术还提供治疗变态反应的方法，此法包括给予需治疗的患者(例如哺乳动物，如人)有效量的式I化合物。本专利技术还提供治疗变态反应引起的呼吸道(例如上呼吸道)反应的方法，此法包括给予需治疗的患者(例如哺乳动物，如人)有效量的式I化合物。本专利技术还提供治疗充血(如鼻塞)的方法，此法包括给予需治疗的患者(例如哺乳动物，如人)有效量的式I化合物。本专利技术还提供药物组合物，其含有有效量的式I化合物，及有效量的H1受体拮抗剂与医药上可接受的载体。本专利技术还提供治疗变态反应，变态反应引起的呼吸道(例如上呼吸道)反应及充血(如鼻塞)的方法，此法包括给予需治疗的患者(例如哺乳动物，如人)有效量的式I化合物及与之联用的有效量的H1受体拮抗剂。本专利技术还提供治疗变态反应的方法，此法包括给予需治疗的患者(例如哺乳动物，如人)有效量的式I化合物及与之联用的有效量的H1受体拮抗剂。本专利技术还提供治疗变态反应引起的呼吸道(例如上呼吸道)反应的方法，此法包括给予需治疗的患者(例如哺乳动物，如人)有效量的式I化合物及与之联用的有效量的H1受体拮抗剂。本专利技术还提供治疗充血(如鼻塞)的方法，此法包括给予需治疗的患者(例如哺乳动物，如人)有效量的式I化合物及与之联用的有效量的H1受体拮抗剂。专利技术详述除非另有说明，本文所用下述各词具下述定义烷基-(包括烷氧基及烷基芳基的烷基部分)-代表直链及支链的碳链，有一至二十个碳原子，优选是一至六个碳原子；烷基芳基代表上述的键合于芳基的烷基，如下文所定义，其中所述芳基是键合于分子的其余部分上；芳基(包括烷基芳基的芳基部分)代表含6至15个碳原子的碳环基本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种下式化合物：＊＊＊（Ⅰ）或其药学上可接受的盐，其中：（１）Ｒ↑［１］选自：（ａ）苯基；（ｂ）杂芳基，其选自吡啶基、苯并噁唑基、噻吩基、嘧啶基、喹啉基、噻唑基、吡唑基、吡咯基、喹唑啉基、吡啶基Ｎ－氧化物、吡嗪基、苯并噻唑基和苯并吡嗪基；或（ｃ）Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷基；其中所述Ｒ↑［１］基团是未取代的或被１至４个取代基取代，而这些取代基是独立选自：（１）卤素；（２）羟基；（３）Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基；（４）－ＣＦ↓［３］；（５）－ＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］；（６）苯基；（７）－Ｓ（Ｏ）↓［ｍ］Ｎ（Ｒ↑［２０］）↓［２］，其中每一Ｒ↑［２０］相同或不同，是氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，或（１３）Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基；或（２）Ｒ↑［１］及Ｘ共同形成选自如下的基团：＊＊＊（３）Ｘ是选自：＊＊＊（４）Ｍ↑［１］是ＣＨ，（５）Ｍ↑［２］是Ｎ；（６）Ｍ↑［３］是Ｎ，及Ｍ↑［４］是Ｎ；（７）Ｙ是－＊－；（８）Ｚ是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基；（９）Ｒ↑［２］是杂芳基环，所述杂芳基环选自吡啶基、嘧啶基、吡啶基Ｎ－氧化物、呋喃基、噻唑基、哒嗪基、吡唑基、噻吩基和吡咯基；所述杂芳基环是未取代的或被１至３个独立选自以下的取代基取代：卤素，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基，－ＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］，－ＣＨ↓［２］ＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］或－（Ｎ）Ｃ（ＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］）↓［２］；（１０）Ｒ↑［３］是选自：（ａ）氢；（ｂ）Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基；（ｃ）苯基；（ｄ）苯基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）；（ｅ）－（ＣＨ↓［２］）↓［ｅ］－Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［４］；（ｆ）－（ＣＨ↓［２］）↓［ｅ］－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［３０］，其中Ｒ↑［３０］是杂环烷基，选自吗啉基和吡咯烷基，或（ｇ）－ＣＨ↓［２］ＣＦ↓［３］；其中所述苯基、苯基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）中的苯基以及杂环烷基是未取代的或被１至３个选自以下的取代基取代：卤素和－ＣＦ↓［３］；（１１）Ｒ↑［４］是选自：氢和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基；（１２）Ｒ↑［５］是选自：氢，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基和－Ｃ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［４］；（１３）或Ｒ↑［４］或Ｒ↑［５］共同与其相联的氮原子形成吗啉基环；（１４）Ｒ↑［６］是卤素；（１５）Ｒ↑［１２］是选自：羟基或氟；（１６）Ｒ↑［１３］是选自：Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，羟基或氟；（１７）ａ是０或１；（１８）ｂ是０...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：RG艾斯拉尼安，施能扬，PC丁，MY伯林，SB罗斯布拉姆，KD麦克柯米克，WC汤姆，CW波西，P曼吉亚拉希纳，MW姆塔席，JJ皮温斯基，
申请(专利权)人：先灵公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]