作为磷酸二酯酶４抑制剂的吡唑衍生物制造技术

通过芳基和杂芳基吡唑化合物实现选择性ＰＤＥ４抑制。与化合物如咯利普兰相比该化合物可改善ＰＤＥ４抑制并且显示其他类型的ＰＤＥ抑制作用的选择性。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术大体而言涉及磷酸二酯酶4(PDE4)酶的抑制领域。更具体而言，本专利技术涉及通过新化合物，如芳基和杂芳基取代的吡唑化合物对PDE4的选择性抑制、制备这种化合物的方法、包含这种化合物的组合物、及其使用方法。
技术介绍
环核苷酸特异性磷酸二酯酶(PDE)代表催化各种环核苷单磷酸酯(包括cAMP和cGMP)水解的酶家族。这些环核苷酸在细胞内担当第二信使，并作为信使从已结合各种激素和神经递质的细胞表面受体传导刺激。PDE调节细胞内环核苷酸的水平，并通过降解这种环状单核苷酸、终止其信使角色从而维持环状核苷酸动态平衡。根据其对cAMP或cGMP水解的特异性、其对钙、钙调蛋白或cGMP调节的灵敏度、以及不同化合物对其的选择性抑制作用，PDE酶能够划分为十一个家族。例如，PDE1受Ca2+/钙调蛋白的刺激。PDE2为cGMP依赖性，并存在于心脏和肾上腺中。PDE3受cGMP抑制，并且这种酶的抑制会产生正性肌力活性(positive inotropic activity)。PDE4是cAMP特异性的，并且其抑制可引起气道松弛、抗炎以及抗抑郁活性。PDE5似乎在调节血管平滑肌内的cGMP含量中非常重要，并因此PDE5抑制剂可能具有心血管活性。由于PDE拥有独特的生化性质，因此它们很可能会受到各种不同形式的调节。PDE4由于各种动力学性质包括对cAMP的米氏常数低以及对某些药物的敏感性因而显得突出。PDE4酶家族由四组基因组成，它们产生PDE4酶的被称为PDE4A、PDE4B、PDE4C、PDE4D的4种同工型。此外，还确定了各种PDE4同工型的剪接变体。PDE4同工酶位于细胞溶胶中并与任何已知的膜结构无关。PDE4同工酶通过催化cAMP水解为腺苷5’-单磷酸酯(AMP)从而特异性地使之灭活。cAMP活性的调节在包括炎症和记忆的许多生物学过程中非常重要。PDE4同工酶抑制剂，如咯利普兰(rolipram)、吡拉米司特(Piclamilast)、CDP-84以及ariflo是强效抗炎药物并因此可有效用于治疗存在炎症困扰的疾病如哮喘或关节炎。而且，咯利普兰在学习模型(learning paradigms)中改善大鼠和小鼠的认知功能。咯利普兰 吡拉米司特除诸如咯利普兰的化合物之外，黄嘌呤衍生物如己酮可可碱、登布茶碱、以及茶碱抑制PDE4，并且其最近由于提高认知的效应而受到注意。cAMP和cGMP是介导细胞对许多不同激素和神经递质反应的第二信使。因此，因PDE抑制以及其所引起的关键细胞内如那些位于神经系统和体内别处的细胞内cAMP或cGMP的增加可产生具有治疗意义的作用。之前作为抗抑郁剂开发的咯利普兰选择性地抑制PDE4酶并在PDE酶亚型的分类中成为标准药物。PDE4领域的早期工作集中在抑郁和炎症，并随后扩展到包括诸如痴呆的适应症。。对咯利普兰和其它第一代PDE4抑制剂的进一步临床研究因为这些化合物的副作用(side effectprofile)而被停止。在灵长类中其主要副作用为呕吐，而在啮齿动物中的主要副作用为睾丸失粒(testicular degranulation)、血管平滑肌衰弱、促精神作用(psychotrophic effects)、胃酸分泌增加、以及胃溃疡(stomacherosion)。在人类中其主要副作用为恶心和呕吐。因此，仍然需要开发改善副作用(如相对不导致呕吐)同时保留治疗作用的选择性PDE4抑制剂。
技术实现思路
本专利技术涉及抑制、优选为选择性地抑制PDE4酶，并且尤其是副作用得以改善，如相对不导致呕吐(如与之前讨论的现有技术的化合物相比)的新化合物。具体而言，本专利技术涉及芳基和杂芳基取代的吡唑化合物。同时本专利技术的化合物便于进入细胞，尤其是神经系统的细胞。此外，本专利技术提供合成具有这种活性和选择性的化合物的方法，以及用于治疗需要抑制PDE的患者如哺乳动物包括人类的方法和相应的药物组合物。治疗优选用于涉及细胞内PDE4水平提高或cAMP水平降低的病状(disease state)，如包括神经综合症、尤其是那些与抑郁和/或记忆损伤有关的状态，最尤其是严重抑郁症和/或长期记忆损伤。具体而言，这种抑郁和/或记忆损伤至少部分是由于通过PDE4酶对细胞内cAMP水平的分解代谢而导致，或者这种受损状态可通过提高cAMP水平得以改善。在一个优选的方面，本专利技术化合物通过在不诱导呕吐或其它副作用的剂量下抑制PDE4酶来改善这种疾病。具体实施例方式本专利技术涉及新化合物如芳基和杂芳基取代的吡唑化合物对PDE4的选择性抑制、制备这种化合物的方法、包含这种化合物的组合物、及其使用方法。本专利技术包括选自通式I、II、III、IV、V、VI、VII或VIII的化合物以及其药物学可接受的盐 其中X为CH或N；L为单键；CH2基团任选地被O、NH、NR1、或S代替的C1-C6直链或支链亚烷基，其可为未取代或者被氧基、卤素(优选为F)、羟基、氰基或其组合一次或多次取代；(CH2)nCONH；(CH2)nCON(C1-6-烷基)；(CH2)nNHCO；(CH2)nCONHSO2；(CH2)nSO2NH；(CH2)nSO2；或(CH2)nCO2(如键、CH2CONH、SO2、CH2CO2、CH2CO)；n为0至3；R1为含1至4个碳原子的未取代或被卤素一次或多次取代的烷基(如CH3、CHF2)；R2为H，含1至8个碳原子的烷基，其可为未取代或被卤素、氧基或其组合一次或多次取代，其中一个或更多个-CH2CH2-基在所有情况下可任选地被-CH＝CH-或-C≡C-基代替(如CH3、CHF2)，含3至8个碳原子的环烷基，其可为未取代或被卤素、氧基、含1至4个碳原子的烷基或其组合一次或多次取代(如环戊基)，含有5至10个环原子、其中至少一个环原子为N、O或S原子的饱和、部分饱和或完全不饱和的杂环基(如3-噻吩基、2-噻吩基、3-四氢呋喃基)，其可为未取代或被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、卤代烷基(如三氟甲基)、硝基、氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、或其组合一次或多次取代(如四氢呋喃基)，含6至14个碳原子的芳基，其可为未取代或被卤素、CF3、OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰氨基(如乙酰氨基)、以及酰氧基(如乙酰氧基)、或其组合一次或多次取代，含7至16个碳原子的芳烷基，其可为未取代或者优选为在芳基部分被卤素、CF3、OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰氨基(如乙酰氨基)、以及酰氧基(如乙酰氧基)、或其组合一次或多次取代(如苄基、二氟苄基)，含有5至14个碳原子的部分不饱和的碳环基团(如环己烯基、环己二烯基、2，3-二氢化茚基、以及四氢化萘次甲基)，其可为未取代或者被卤素、烷基、烷氧基、硝基、氰基、氧基、或其组合一次或多次取代，含8至16个碳原子、其中烯基部分具有高达5个碳原子的芳基烯基，其可为未取代或者优选为在芳基部分被卤素、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ或Ⅷ的化合物及其药物学可接受的盐：＊＊＊其中Ｘ为ＣＨ或Ｎ；Ｌ为单键；ＣＨ↓［２］基团任选地被Ｏ、ＮＨ、ＮＲ↑［１］、或Ｓ代替的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］直链或支链亚烷基，其可为未取代或者被氧基、卤素、羟基、氰基或其组合一次或多次取代；（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＣＯＮＨ；（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＣＯＮ（Ｃ↓［１－６］－烷基）；（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＮＨＣＯ；（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＣＯＮＨＳＯ↓［２］；（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＳＯ↓［２］ＮＨ；（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＳＯ↓［２］；或（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＣＯ↓［２］；ｎ为０至３；Ｒ↑［１］为含１至４个碳原子的未取代或被卤素一次或多次取代的烷基；Ｒ↑［２］为Ｈ，含１至８个碳原子的烷基，其可为未取代或被卤素、氧基或其组合一次或多次取代，其中一个或更多个－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］－基在所有情况下可任选地被－ＣＨ＝ＣＨ－或－Ｃ≡Ｃ－基代替，含３至８个碳原子的环烷基，其可为未取代或被卤素、氧基、含１至４个碳原子的烷基或其组合一次或多次取代，含有５至１０个环原子、其中至少一个环原子为Ｎ、Ｏ或Ｓ原子的饱和、部分饱和或完全不饱和的杂环基，其可为未取代或被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、卤代烷基、硝基、氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、或其组合一次或多次取代，含６至１４个碳原子的芳基，其可为未取代或被卤素、ＣＦ↓［３］、ＯＣＦ↓［３］、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰氨基、以及酰氧基、或其组合一次或多次取代，含７至１６个碳原子的芳烷基，其可为未取代或者被卤素、ＣＦ↓［３］、ＯＣＦ↓［３］、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰氨基、以及酰氧基、或其组合一次或多次取代，含有５至１４个碳原子的部分不饱和的碳环基团，其可为未取代或者被卤素、烷基、烷氧基、硝基、氰基、氧基、或其组合一次或多次取代，含８至１６个碳原子、其中烯基部分具有高达５个碳原子的芳基烯基，其可为未取代或者被卤素、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：阿伦霍珀，埃里克屈斯特，罗伯特杜恩，理查德孔蒂切洛，
申请(专利权)人：记忆药物公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]