2,4-二(三氟乙氧基)吡啶化合物以及含有该化合物的药物制造技术

本发明专利技术涉及通式（１）（式中、Ｘ↑［１］表示氟原子或氢原子）所示的２，４－二（三氟乙氧基）吡啶化合物或其盐、以及以其为有效成分的药物。其显示了对人肝脏微粒体的抗代谢性，良好的口服吸收性，具有优良的ＡＣＡＴ抑制活性。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,4－二(三氟乙氧基)吡啶化合物以及含有该化合物的药物的制作方法
本专利技术涉及口服对酰基CoA胆固醇酰基转移酶(ACAT)具有强抑制作用、对高脂血症、各种动脉硬化症等有预防及治疗作用的，4-二(三氟乙氧基)吡啶化合物以及含有该化合物的药物及其制造中间体。
技术介绍
酰基CoA胆固醇酰基转移酶(ACAT)是促进由胆固醇合成胆固醇酯的酶，是对胆固醇的代谢和在消化道内的吸收具有重要作用的酶。虽然目前作为抗高血脂症药物、抗动脉硬化药物的大多数ACAT抑制剂是作用于小肠和肝脏的ACAT酶来促进血中胆固醇的降低的，但是它有引发肠道出血、肠管障碍、腹泻和肝损伤的副作用的问题。最近的研究表明，通过抑制在形成动脉硬化病灶中起重要作用的巨噬细胞的泡沫化，可期待动脉硬化病灶自身的萎缩。即在粥样动脉硬化的病灶中观察到泡沫化的巨噬细胞(胆固醇酯作为脂肪滴在细胞内储存)，该巨噬细胞的泡沫化与病变的进展密切相关。另外，在动脉硬化的病变部位，血管壁中存在的ACAT活性亢进，由于胆固醇酯储存在血管壁中，因此血管壁的ACAT活性和动脉硬化症密切相关(非专利文献1)。因此，由血管壁中的ACAT抑制剂引起的对胆固醇酯化的抑制，与游离胆固醇向血管壁的细胞内的储存相关，由于被储存的游离胆固醇通过高密度脂蛋白(HDL)从细胞内游离出来转送至肝脏(由HDL形成的逆转运)被代谢，因此可期待动脉硬化病变部位的胆固醇酯的储存被抑制(非专利文献)。这样抑制血管壁中存在的ACAT的ACAT抑制剂被认为具有直接的抗动脉硬化作用。首先，本专利技术者认为选择性地抑制血管壁中存在的ACAT，就可以成为比抑制巨噬细胞泡沫化的药物副作用更小的动脉硬化症的预防·治疗剂，经过认真的研究结果发现，下面的通式(A) (式中，Ar是可具有取代基的芳香基， 是表示可具有取代基的苯、吡啶、环己烷或者萘的价残基，X表示NH、氧原子或者硫原子，Y表示硫原子，Z表示单键等，1表示0～15的整数，m表示或3的整数，n表示1～3的整数)表示的化合物、其盐或者它们的溶剂化物作为高脂血症以及动脉硬化症的预防·治疗剂有用，是可选择性抑制血管中存在的ACAT的化合物(专利文献1)。非专利文献1Exp.Mol.Pathol.，44，39-339(1986)非专利文献1Biochim.Biophys.Acta.00115，1530(1)111-1专利文献1国际公开第98/54153号小册子专利技术的揭示专利技术要解决的课题专利文献1记载的化合物中，确认了下式(B)所示的化合物及其盐具有高水溶性和强ACAT抑制作用，对各种动物模型均具有显著的药效。但是，以化合物(B)为代表的专利文献1中记载的化合物，虽然以在动物实验中的ACAT抑制作用为根据的药效均优良，然而在使用人肝脏微粒体的体外试验中，发现代谢迅速，原型的残存率低。这些事实表明人体中这些化合物的血浓度还是未知的。今年，从药物相互作用的观点来看，由于抗代谢性越高的化合物可成为安全性更高的药物，因此希望出现在人肝脏微粒体中具有更高抗代谢性的化合物。但是，化合物(B)具有多个一般在有机体内易受代谢的官能基，由于这些官能基被认为对药理活性的表现具有重要作用，因此维持ACAT抑制作用且提高代谢稳定性的难度是非常大的。 解决课题的方法因此，本专利技术者为发现能改善对人肝脏微粒体的抗代谢性、口服吸收良好、且可得到高血浓度的化合物而进行了各种研究，结果意外发现下式(1)所示的，4-二(三氟乙氧基)吡啶化合物与化合物(B)相比虽然水溶性较低，但是却显示了较高的血浓度(Cmax)和较大的血浓度时间曲线下面积(AUC)，以及良好的口服吸收性。另外，由于其还显示了优良的ACAT抑制活性，因此是作为高脂血症以及动脉硬化症的预防·治疗剂有用的化合物，从而完成了本专利技术。即，本专利技术提供了下述通式(1) (式中，X1表示氟原子或氢原子)所示的，4-二(三氟乙氧基)吡啶化合物或其盐及其制造方法。另外，本专利技术提供了下述通式() (式中，X1表示氟原子或氢原子)所示的哌嗪化合物或其盐。另外，本专利技术提供了下述通式(4) (式中，R1表示氢原子、氯乙酰基、溴乙酰基或碘乙酰基)所示的吡啶化合物或其盐。另外，本专利技术提供了，4-二(，，-三氟乙氧基)-6-甲基-3-硝基吡啶。另外，本专利技术提供了N---乙酰胺。另外，本专利技术提供了由上述通式(1)所示化合物或其盐为有效成分的药物。另外，本专利技术提供了上述通式(1)所示化合物或其盐在药物制备中的应用。本专利技术还提供了动脉硬化症的处置方法，该方法的特征在于，将有效量的上述通式(1)所示的化合物或盐给药。专利技术的效果本专利技术化合物(1)选择性地抑制血管壁中存在的ACAT，具有优良的人肝脏微粒体代谢稳定性，显示良好的口服吸收性，作为高脂血症以及动脉硬化症的预防或者治疗药有用。附图的简单说明[附图说明图1]是显示化合物(1a)、(1b)以及化合物(B)盐酸盐对人肝脏微粒体代谢的稳定性的图。实施专利技术的最佳方式本专利技术化合物(1)在结构上的特征是，在苯并咪唑环上具有1个或个氟原子，并且在吡啶环上具有个，，-三氟乙氧基。这种特殊的化学结构在专利文献1中完全没有记载。本专利技术包含以下两种化合物以及它们的盐。 作为本专利技术化合物(1)的盐，可例举盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等无机酸盐，以及甲磺酸盐、马来酸盐、富马酸盐、枸橼酸盐、丁酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、抗坏血酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、水杨酸盐、泛酸盐、鞣酸盐、乙二磺酸盐、苯磺酸盐、p-甲苯磺酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐、三氟醋酸盐、双羟萘酸盐、葡糖酸盐等有机酸盐。另外，本专利技术化合物(1)或其盐也可以是溶剂化物的状态。溶剂化物是加成了在制造、精制等时用到的溶剂、例如水、醇等的化合物，只要是对ACAT抑制作用等没有不良影响的物质，就没有特别的限制。作为溶剂化物较好为水合物。本专利技术化合物(1)例如可通过以下制造方法制得。 (式中，R表示保护基团，Y表示烷基或芳磺酰基，X1表示氢原子或氟原子，X表示氯原子、溴原子或碘原子)即，使，4-二氯-6-甲基-3-硝基吡啶(5)与，，-三氟乙醇反应得到化合物(6)，还原该硝基得到化合物(7)，再通过使其与卤代乙酸或其反应性衍生物反应得到化合物(3)。另一方面，使保护氨基的哌嗪乙醇类(8)磺酰化得到化合物(9)，使该化合物(9)与硫醇衍生物(10a)反应得到化合物(11)。再于磷化物存在下，使化合物(8)与硫醇衍生物(10a)或(10b)反应也可得到化合物(11)。通过使该化合物(11)的保护基(R)脱离可得到化合物()。使以上得到的化合物()与化合物(3)反应可得到本专利技术化合物(1)。因此，上述化合物()、下述化合物(4)以及上述化合物(，4-二(，，-三氟乙氧基)-6-甲基-3-硝基吡啶(6))作为本专利技术化合物(1)的制造中间体有用。 (式中、R1表示氢原子、氯乙酰基、溴乙酰基或碘乙酰基)以下将逐个说明上述各反应工序。，4-二氯-6-甲基-3-硝基吡啶(5)与，，-三氟乙醇的反应是在作为溶剂的，，-三氟乙醇中或，，-三氟乙醇和二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、二甲亚砜(DMSO)等的混合溶剂中，在碳酸钾、碳酸钠等碳酸碱金属，氢氧化钾、氢氧化钠等氢氧化碱金属或氢化钠、氢化钾、本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（１）　　　　＊＊＊　　（１）　　　　所示的２，４－二（三氟乙氧基）吡啶化合物或其盐，式中，Ｘ↑［１］表示氟原子或氢原子。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：涩谷公幸，扇谷忠明，松田隆行，三浦徹，
申请(专利权)人：兴和株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]