本发明专利技术公开了新的利托那韦多晶形结晶及其使用和制备方法。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
多晶形药物及其制备方法
本专利技术涉及(2S，3S，5S)-5-(N-(N-((N-甲基-N-((2-异丙基-4-噻唑基)甲基)氨基)羰基)-L-缬氨酰)氨基)-2-(N-((5-噻唑基)甲氧羰基)氨基)-1，6-二苯基-3-羟基己烷的新多晶型结晶、其制备方法、作为药物的应用及含有该新多晶型结晶的药物组合物。本专利技术还涉及非晶型(2S，3S，5S)-5-(N-(N-((N-甲基-N-((2-异丙基-4-噻唑基)甲基)氨基)羰基)-L-缬氨酰)氨基)-2-(N-((5-噻唑基)甲氧羰基)氨基)-1，6-二苯基-3-羟基己烷及其制备方法。专利技术背景多年来，已经证明，人免疫缺乏病毒(HIV)蛋白酶的抑制剂可用于治疗HIV感染。一种特别有效的HIV蛋白酶抑制剂是(2S，3S，5S)-5-(N-(N-((N-甲基-N-((2-异丙基-4-噻唑基)甲基)氨基)羰基)-L-缬氨酰)氨基)-2-(N-((5-噻唑基)甲氧羰基)氨基)-1，6-二苯基-3-羟基己烷(利托那韦)，其商品名为NORVIR。利托那韦已知对HIV蛋白酶、HIV感染、细胞色素P450单加氧酶都具有抑制作用，并对通过细胞色素P450单加氧酶代谢的化合物的药代动力学具有促进作用。对于抑制HIV感染来说，当单独或与一种或多种逆转录酶抑制剂和/或一种或多种其他HIV蛋白酶抑制剂联合使用时，利托那韦是特别有效的。利托那韦及其制备方法公开于US 5,541,206(1996年7月30日公布)中。该专利公开了利托那韦的制备方法，该方法生产出被称作I型结晶的利托那韦多晶形结晶。基本上纯的I型结晶具有粉末X-射线衍射图谱，13C固体状态核磁共振图谱、FT近红外图谱和FT中红外图谱，这分别清楚地示于附图1、4、6和8中。图1中所示的基本上纯的I型结晶的粉末X-射线衍射图谱特征峰的角位置(2θ)如下：3.33°±0.1°，6.76°±0.1°，8.33°±0.1°，14.61°±0.1°，16.33°±0.1°，16.76°±0.1°，17.03°±0.1°，18.02°±0.1°，18.62°±0.1°，19.47°±0.1°，19.86°±0.1°，20.25°±0.1°，21.46°±0.1°，23.46°±0.1°和24.36°±0.1°.利托那韦的另一种其制备方法公开于US 5,567,832(1996年10-->月22日公布)中。由该专利中公开的方法也制备出I型利托那韦结晶。含有利托那韦或其可药用盐的药物组合物公开于US 5,541,206(1996年7月30日公布)、US 5,484,801(1 996年1月16日公布)、US 5,725,878(1998年3月10日公布)和US 5,559,158(1996年9月24日公布)以及WO 98/22106(1998年5月28日公开，与1997年11月7日提交的序列号为08/966,495的美国专利申请相应)中。利托那韦抑制HIV感染的应用公开于US 5,541,206(1996年7月30日公布)中。利托那韦与一种或多种逆转录酶抑制剂联合抑制HIV感染的应用公开于US 5,635,523(1997年6月3日公布)中。利托那韦与一种或多种HIV蛋白酶抑制剂联合抑制HIV感染的应用公开于US 5,674,882(1997年10月7日公布)中。利托那韦抑制细胞色素P450单加氧酶以及由此加强通过细胞色素P450单加氧酶代谢的化合物的药代动力学的应用公开于WO 97/01349(1997年1月16日公开，与1996年6月26日提交的序列号为08/687,774的美国专利申请相应)中。目前出人意料地发现，可以将利托那韦制备成被称作II型结晶的新多晶形结晶。本文引用的所有出版物、公布的专利和专利申请均结合在本文中作为参考。附图的简要说明图1是基本上纯的利托那韦I型多晶形结晶的X-射线衍射图谱。图2是基本上纯的利托那韦II型多晶形结晶的X-射线衍射图谱。图3是基本上纯的非晶形利托那韦的X-射线衍射图谱。图4是基本上纯的利托那韦I型多晶形结晶的400MHz固态13C核磁共振图谱。图5是基本上纯的利托那韦II型多晶形结晶的400MHz固态13C核磁共振图谱。图6是基本上纯的利托那韦I型多晶形结晶的FT近红外图谱。图7是基本上纯的利托那韦II型多晶形结晶的FT近红外图谱。图8是基本上纯的利托那韦I型多晶形结晶的FT中红外图谱。-->图9是基本上纯的利托那韦II型多晶形结晶的FT中红外图谱。图10是基本上纯的非晶形利托那韦的差示扫描量热分析图。专利技术的公开本专利技术提供了新的、基本上纯的(2S，3S，5S)-5-(N-(N-((N-甲基-N-((2-异丙基-4-噻唑基)甲基)氨基)羰基)-L-缬氨酰)氨基)-2-(N-((5-噻唑基)甲氧羰基)氨基)-1，6-二苯基-3-羟基己烷(利托那韦)的多晶型结晶。为了进行区分，将该多晶形结晶指定为利托那韦II型多晶形结晶。基本上纯的II型多晶形结晶具有粉末X-射线衍射图谱，13C固态核磁共振图谱、FT近红外图谱和FT中红外图谱，这分别清楚地示于附图2、5、7和9中。图2中所示的基本上纯的II型结晶的粉末X-射线衍射图谱特征峰的2θ角位置如下：8.67°±0.1°，9.88°±0.1°，16.11°±0.1°，16.70°±0.1°，17.36°±0.1°，17.78°±0.1°，18.40°±0.1°，18.93°±0.1°，20.07°±0.1°，20.65°±0.1°，21.71°±0.1°和25.38°±0.1°. 更优选的是，如图2所示的基本上纯的II型结晶的粉末X-射线衍射图谱特征峰具有如下2θ角位置：8.67°±0.1°，9.51°±0.1°，9.88°±0.1°，10.97°±0.1°，13.74°±0.1°，16.11°±0.1°，16.70°±0.1°，17.36°±0.1°，17.78°±0.1°，18.40°±0.1°，18.93°±0.1°，19.52°±0.1°，19.80°±0.1°，20.07°±0.1°，20.65°±0.1°，21.49°±0.1°，21.71°±0.1°，22.23°±0.1°，25.38°±0.1°，26.15°±0.1°和28.62°±0.1°.通过将非晶形利托那韦与C1-C3醇反应，可以由非晶形利托那韦制备基本上纯的利托那韦II型多晶形结晶。反应方法可以是：在室温使非晶形化合物在溶剂中饱和、然后将该混合物放置延长的时间(例如过夜)，或者将非晶形化合物在升高的温度、优选在回流下溶于溶剂中，然后将该溶液冷却至室温并分离出II型结晶。在一个具体实施方法中，通过将非晶形利托那韦在室温制成C1-C3醇的非晶形利托那韦饱和溶液，并分离由此得到的II型结晶，可以由非晶形利托那韦制备基本上纯的利托那韦II型多晶形结晶。在实践中，该方法可以如下实现：在升高的温度(高达回流温度)下，-->将足量的非晶形利托那韦溶于C1-C3醇中，当该溶液冷却至室温时，得到饱和溶液，从该溶液中分离出II型沉淀。制备II型结晶的优选溶剂是无水乙醇。分离所得固体，得到II型结晶。通过将I型利托那韦熔化并将熔化物迅速冷却，由利托那韦I型多晶形结晶制备基本本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.基本上纯的非晶形利托那韦。
【技术特征摘要】
1998.07.20 US 09/119345;1999.06.04 US 09/3260931.基本上纯的非晶形利托那韦。2.权利要求1的基本上纯的非晶形利托那韦，其特征在于玻璃化转变点为约45℃至约49℃。3.权利要求1的化合物的制备方法，包括向反溶剂中加入利托那韦溶液。4.权利要求1的化合物的制备方法，包括向己烷中加入利托那韦的二氯甲烷溶液。5.权利要求1的化合物的制备方法，包括将浓度为约1克利托那韦/约1.5-2.0毫升二氯甲烷的I型利托那韦在二氯甲烷中的溶液加入己烷中、以使其浓度为约60-110毫升己烷/克利托那韦。6.权利要求1的化合物的制备方法，包括将浓度为约1克利托那韦/约1.5毫升二氯甲烷的I型利托那韦在二氯甲烷中的溶液加入己烷中、以使其浓度为约85-90毫升己烷/克利托那韦。7.权利要求1的化合物的制备方法，包括向甲基叔丁基醚中加入利托那韦的甲醇溶液。8.权利要求1的化合物的制备方法，包括将浓度为约1克利托那韦/约1.5-2.0毫升甲醇的I型利托那韦在甲醇中的溶液加入己烷中、以使其浓度为约60-150毫升己烷/克利托那韦。9.权利要求1的化合物的制备方法，包括将浓度为约1克利托那韦/约1.5毫升甲醇的I型利托那韦在甲醇中的溶液加入己烷中、以使其浓度为约90-110毫升己烷/克利托那韦。1...
【专利技术属性】
技术研发人员：J·F·保尔，A·萨勒基格尔哈德特，B·A·纳拉雅南，S·R·彻姆布尔卡，K·帕特尔，H·O·斯皮维克，P·E·保尔，K·A·阿伦，
申请(专利权)人：艾博特公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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