本发明专利技术涉及某些新的式（Ⅰ）化合物、制备该化合物的方法、它们在核激素受体肝脏Ｘ受体（ＬＸＲ）α（ＮＲ１Ｈ３）和／或β（ＮＲ１Ｈ２）调节和治疗和／或预防临床症状，包括心血管疾病，例如动脉粥样硬化、炎性疾病、早老性痴呆、无论是否与耐胰岛素相关的脂质症状（血脂异常）、Ⅱ型糖尿病和代谢综合症的其它表现形式中的应用、涉及其治疗用途的方法和含有它们的药物组合物。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,5－二酮衍生物的制作方法
本专利技术涉及某些新的1-(取代烷基)-3氨基-4-苯基-1H-吡咯-2，5-二酮衍生物、制备该化合物的方法、它们在核激素受体肝脏X受体(LXR)α(NR1H3)和/或β(NR1H2)调节和治疗和/或预防临床症状，包括心血管疾病，例如动脉粥样硬化、炎性疾病、早老性痴呆、无论是否与耐胰岛素相关的脂质症状(血脂异常)、II型糖尿病和代谢综合症的其它表现形式中的应用、其治疗用途的方法和含有它们的药物组合物。
技术介绍
表现为各种血脂异常的胆固醇和脂肪酸动态平衡异常是动脉粥样硬化和因而心血管疾病(CVD)的原因，该疾病是工业化国家的主要健康问题，在发展中国家中的成年中达到同样流行。大多数研究显示他汀类药物(statins)降低低密度脂蛋白(LDL)胆固醇25-30％，冠状动脉事件的相对风险降低约30％。尽管该有益效果是明显的，达到70％的治疗人群仍保持未变化的风险。这鼓励了热切的研究以确定脂质代谢的其它正常异常，如果有效治疗可改善现有CVD治疗的结果。核激素受体LXRα和β采用氧甾醇作为天然配体，它们显示用作对目标基因的胆固醇敏感剂，它们对由巨噬细胞，如ATP结合盒样运输因子A1(ABCA1)和apoE，以及基因产物，如胆固醇酯转移酶蛋白质(CETP)和磷脂运输蛋白质(PLTP)中胆固醇的流出是需要的，这些对在逆向胆固醇运输中高密度脂蛋白质(HDL)的功能是需要的。此外，LXR向上调节肝脏和巨噬细胞中的脂蛋白脂肪酶，该功能可刺激脂肪酸摄入和非常低密度脂蛋白(VLDL)重塑。在肝脏中，LXR配体似乎刺激胆固醇的肝胆管分泌，一种由ABCG5和ABCG8控制的途径。相同的胆固醇运输因子用来降低在肠细胞中的胆固醇吸收，从而影响总人体胆固醇平衡。LXR刺激的这些效果可解释其在动物模型中观察到的明显抗动脉粥样硬化性质。近来报道了合成LXR配体GW3965(Glaxo)和T-0901317(Tularik)增加脂肪喂养的肥胖小鼠的葡萄糖耐量，这认为是降低的肝糖质新生和脂肪细胞中增加的葡萄糖摄入的结果，Lafitte BA等，(Proc NatlAcad Sci USA.2003 Apr 29；100(9)5419-24)。LXR活化过程通过在肝脏和脂肪组织中葡萄糖代谢的同等调节改善葡萄糖耐量。WO 00/21927公开了吡咯-2，5-二酮，它们是GSK-3抑制剂，要求保护用于治疗痴呆，例如早老性痴呆、狂燥抑郁和糖尿病的用途，没有建议这些化合物具有作为LXR调节剂的活性。用于本文的术语“LXR调节剂”是指小分子，它调节LXRα和/或LXRβ的生物活性，更具体地，该LXR调节剂提高或者抑制LXR的生物活性。如果该调节剂部分或全部提高LXR的生物活性，则它分别是部分或完全的LXR激动剂。本专利技术的目的是提供LXR调节剂，本专利技术的另一目的是提供是LXR激动剂的LXR调节剂化合物。专利技术描述根据本专利技术的第一方面，其提供了式I化合物 式I其中R1选自苯基(1-4C)烷基，其中苯基被(1-4C)烷氧基羰基或式NRaRb基团取代，其中Ra和Rb分别表示H或(1-4C)烷基；杂芳基(1-4C)烷基，其中杂芳基任选被(1-4C)烷基或式NRaRb基团取代，其中Ra和Rb分别表示H或(1-4C)烷基；或(1-4C)烷基，其被一个或多个如下基团取代氟、(1-4C)烷氧基羰基、(1-3C)烷硫基或任选被一个或多个氟取代的(1-3C)烷氧基；R2是苯基；R3选自苯基、吲哚基或苯并呋喃基，每个任选被如下一个或多个基团取代(1-3C)链烷酰基、任选被一个或多个氟取代的(1-3C)烷氧基、(1-3C)烷硫基、或式NRaRb基团，其中Ra和Rb分别表示H、(1-3C)烷基或(1-3C)链烷酰基或Ra和Rb和与它们相连的氮原子一起表示吗啉代，或其可药用的盐或溶剂化物或盐的溶剂化物。术语杂芳基是指吡啶基、呋喃基或异噁唑基，每个任选被一个或多个如下基团取代(1-4C)烷基或式NRaRb基团，其中Ra和Rb分别表示H或(1-4C)烷基。在式I化合物中R1、R2和R3的其它数值如下，应理解如果需要该数值可用于任何定义、权利要求或上下文定义的实施方案。R1选自2-甲氧基乙基、2-甲硫基乙基、2，2，2-三氟乙基、3-甲氧基丙基、3，3，3-三氟丙基、乙氧基羰基甲基、4-N，N-二甲基氨基苄基、4-甲氧基羰基苄基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、6-氨基-3-吡啶基甲基、3-呋喃基甲基或(5-甲基异噁唑-3-基)甲基。R3选自苯基、4-甲氧基苯基、4-甲硫基苯基、4-吗啉代苯基、4-乙酰氨基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-二氟甲氧基苯基或2-乙酰基-5-苯并呋喃基。在第一组式I化合物中，R1选自2-甲氧基乙基、2，2，2-三氟乙基、3，3，3-三氟丙基、3-甲氧基丙基、乙氧基羰基甲基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、6-氨基-3-吡啶基甲基或(5-甲基异噁唑-3-基)甲基；R2是苯基；R3选自苯基、4-甲氧基苯基、4-乙酰氨基苯基、4-二氟甲氧基苯基或4-吗啉代苯基。在第二组式I化合物中，R1选自2-甲氧基乙基、6-氨基-3-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基或2，2，2-三氟乙基；R2是苯基；和R3选自4-甲氧基苯基、4-二氟甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基或4-吗啉代苯基。在第三组式I化合物中，R1选自2，2，2-三氟乙基、3-呋喃基甲基、6-氨基-3-吡啶基甲基或3-吡啶基甲基；R2是苯基；和 R3选自4-甲氧基苯基、4-二氟甲氧基苯基、4-吗啉代苯基或2-乙酰基-5-苯并呋喃基。在第四组式I化合物中，R1选自6-氨基-3-吡啶基甲基或2-甲氧基乙基；R2是苯基；和R3选自4-吗啉代苯基、4-三氟甲氧基苯基或4-二氟甲氧基苯基。在第五组式I化合物中，R1选自6-氨基-3-吡啶基甲基、3-呋喃基甲基、3-吡啶基甲基、2，2，2-三氟乙基或2-甲氧基乙基；R2是苯基；和R3选自4-吗啉代苯基、4-甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-二氟甲氧基苯基或2-乙酰基-5-苯并呋喃基。式I化合物具有作为药物的活性，式I化合物尤其是LXR激动剂。本专利技术的具体化合物是如下一个或多个1-(2-甲氧基乙基)-3--4-苯基-1H-吡咯-2，5-二酮3-{氨基}-1-(2-甲氧基乙基)-4-苯基-1H-吡咯-2，5-二酮N-(4-{氨基}苯基)-乙酰胺1-(2-甲氧基乙基)-3-{氨基}-4-苯基-1H-吡咯-2，5-二酮3--1-(2-甲氧基乙基)-4-苯基-1H-吡咯-2，5-二酮1-(2-甲氧基乙基)-3--4-苯基-1H-吡咯-2，5-二酮3--4-苯基-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吡咯-2，5-二酮3--4-苯基-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吡咯-2，5-二酮3-苯基-1-(吡啶-3-基甲基)-4-{氨基}-1H-吡咯-2，5-二酮 3--4-苯基-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吡咯-2，5-二酮3-苯氨基-4-苯基-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吡咯-2，5-二酮3-{氨基}-4-苯基-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吡咯-2，5-二酮1--3--4-苯基-1H-吡咯-2，5-二酮3--4-苯基-1-(本文档来自技高网...
【技术保护点】
式Ⅰ化合物：＊＊＊式Ⅰ其中：Ｒ↑［１］选自苯基（１－４Ｃ）烷基，其中苯基被（１－４Ｃ）烷氧基羰基或式ＮＲ↑［ａ］Ｒ↑［ｂ］基团取代，其中Ｒ↑［ａ］和Ｒ↑［ｂ］分别表示Ｈ或（１－４Ｃ）烷基；杂芳基（１－４Ｃ）烷基， 其中杂芳基任选被（１－４Ｃ）烷基或式ＮＲ↑［ａ］Ｒ↑［ｂ］基团取代，其中Ｒ↑［ａ］和Ｒ↑［ｂ］分别表示Ｈ或（１－４Ｃ）烷基；或（１－４Ｃ）烷基，其被一个或多个如下基团取代：氟、（１－４Ｃ）烷氧基羰基、（１－３Ｃ）烷硫基或任选被一个或多个氟取代的（１－３Ｃ）烷氧基；Ｒ↑［２］是苯基；Ｒ↑［３］选自苯基、吲哚基或苯并呋喃基，每个任选被如下一个或多个基团取代：（１－３Ｃ）链烷酰基、任选被一个或多个氟取代的（１－３Ｃ）烷氧基、（１－３Ｃ）烷硫基、或式ＮＲ↑［ａ］Ｒ↑［ ｂ］基团，其中Ｒ↑［ａ］和Ｒ↑［ｂ］分别表示Ｈ、（１－３Ｃ）烷基或（１－３Ｃ）链烷酰基或Ｒ↑［ａ］和Ｒ↑［ｂ］和与它们相连的氮原子一起表示吗啉代，或其可药用的盐或溶剂化物或盐的溶剂化物。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：J博斯特伦，K布里克曼，P霍尔姆，P桑德贝里，M斯万松，C维斯特隆德，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]
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