一种氟苯桂嗪药物中间体4,4-二氟苯甲酮的合成方法技术

一种氟苯桂嗪药物中间体4,4-二氟苯甲酮的合成方法，包括如下步骤：在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入溴化亚铜0.21—0.23mol,二硫化碳200ml,控制搅拌速度130—160rpm,降低溶液温度至7--9℃，滴加氟苯(2)0.21mol,加完后使溶液温度升高至35--40℃，搅拌4—5h,直到无气体产生为止，静置30—32h,生成中间体(3)，加入盐溶液120—150ml,蒸出未反应完的二硫化碳，加入少量水进行减压蒸馏，直到无油状物馏出，分出有机层，水层用硝基甲烷溶液提取5—8次，合并有机层，活性氧化铝脱水，降低溶液温度至3--6℃，析出晶体，过滤，干燥，得白色片状结晶4,4-二氟苯甲酮；其中，步骤所述的二硫化碳质量分数为95—98％。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种氟苯桂嗪药物中间体4,4-二氟苯甲酮的合成方法。
技术介绍
氟苯桂嗪药物为桂利嗪的二氟化衍生物，同样为选择性Ca2+拮抗剂，可阻止过量Ca2+进入血管平滑肌细胞，引起血管扩张，对脑血管的选择性较好，而对心肌血管作用较差，因此对血压、心率的影响小。对血管收缩物质引起的血管收缩有持久的抑制作用，对基底动脉和颈内动脉作用更明显。可抑制脑组织缺血缺氧引起的钙超载，保护脑组织。对血管内皮细胞因缺氧引起的钙超载有防治作用，保护血管内皮细胞的完整性。可增加耳蜗内辐射小动脉血流量，改善前庭器官微循环，对眼球震颤和眩晕起到抑制作用。本品通过阻断钙超载而防止阵发性去极化改变和细胞癫痫放电。本品还可抑制处于缺氧状态的红细胞摄钙过多，降低细胞脆性，增加红细胞的变形能力，从而改善缺血缺氧区红细胞淤滞状态而改善微循环。4,4-二氟苯甲酮作为氟苯桂嗪药物中间体，其合成方法优劣对于提高药物合成产品质量，减少副产物含量具有重要经济意义。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种氟苯桂嗪药物中间体4,4-二氟苯甲酮的合成方法，包括如下步骤：(i)在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入溴化亚铜0.21—0.23mol,二硫化碳200ml,控制搅拌速度130—160rpm,降低溶液温度至7--9℃，滴加氟苯(2)0.21mol,加完后使溶液温度升高至35--40℃，搅拌4—5h,直到无气体产生为止，静置30—32h,生成中间体(3)，加入盐溶液120—150ml,蒸出未反应完的二硫化碳，加入少量水进行减压蒸馏，直到无油状物馏出，分出有机层，水层用硝基甲烷溶液提取5—8次，合并有机层，活性氧化铝脱水，降低溶液温度至3--6℃，析出晶体，过滤，干燥，得白色片状结晶4,4-二氟苯甲酮(1)；其中，步骤(i)所述的二硫化碳质量分数为95—98％，步骤(i)所述的盐溶液为氯化钠、溴化钾中的任意一种，步骤(i)所述的减压蒸馏，所处压力为1.6—1.7kPa，步骤(i)所述的硝基甲烷溶液质量分数为75—80％。整个反应过程可用如下反应式表示：本专利技术优点在于：减少了反应的中间环节，降低了反应温度及反应时间，提高了反应收率。具体实施方式下面结合具体实施实例对本专利技术作进一步说明：一种氟苯桂嗪药物中间体4,4-二氟苯甲酮的合成方法实例1：在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入溴化亚铜0.21mol,质量分数为95％二硫化碳200ml,控制搅拌速度130rpm,降低溶液温度至7℃，滴加氟苯(2)0.21mol,加完后使溶液温度升高至35℃，搅拌4h,直到无气体产生为止，静置30h,生成中间体(3)，加入氯化钠溶液120ml,蒸出未反应完的二硫化碳，加入少量水进行1.6kPa减压蒸馏，直到无油状物馏出，分出有机层，水层用质量分数为75％硝基甲烷溶液提取5次，合并有机层，活性氧化铝脱水，降低溶液温度至3℃，析出晶体，过滤，干燥，得白色片状结晶4,4-二氟苯甲酮(1)29.76g,收率65％。实例2：在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入溴化亚铜0.22mol,质量分数为97％二硫化碳200ml,控制搅拌速度140rpm,降低溶液温度至8℃，滴加氟苯(2)0.21mol,加完后使溶液温度升高至37℃，搅拌4h,直到无气体产生为止，静置31h,生成中间体(3)，加入溴化钾溶液130ml,蒸出未反应完的二硫化碳，加入少量水进行1.65kPa减压蒸馏，直到无油状物馏出，分出有机层，水层用质量分数为77％硝基甲烷溶液提取7次，合并有机层，活性氧化铝脱水，降低溶液温度至5℃，析出晶体，过滤，干燥，得白色片状结晶4,4-二氟苯甲酮(1)31.13g,收率68％。实例3：在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入溴化亚铜0.23mol,质量分数为98％二硫化碳200ml,控制搅拌速度160rpm,降低溶液温度至9℃，滴加氟苯(2)0.21mol,加完后使溶液温度升高至40℃，搅拌5h,直到无气体产生为止，静置32h,生成中间体(3)，加入氯化钠溶液150ml,蒸出未反应完的二硫化碳，加入少量水进行1.7kPa减压蒸馏，直到无油状物馏出，分出有机层，水层用质量分数为80％硝基甲烷溶液提取8次，合并有机层，活性氧化铝脱水，降低溶液温度至6℃，析出晶体，过滤，干燥，得白色片状结晶4,4-二氟苯甲酮(1)33.42g,收率73％。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种氟苯桂嗪药物中间体4,4‑二氟苯甲酮的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：(i)在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入溴化亚铜0.21—0.23mol,二硫化碳200ml,控制搅拌速度130—160rpm,降低溶液温度至7‑‑9℃，滴加氟苯(2)0.21mol,加完后使溶液温度升高至35‑‑40℃，搅拌4—5h,直到无气体产生为止，静置30—32h,生成中间体(3)，加入盐溶液120—150ml,蒸出未反应完的二硫化碳，加入少量水进行减压蒸馏，直到无油状物馏出，分出有机层，水层用硝基甲烷溶液提取5—8次，合并有机层，活性氧化铝脱水，降低溶液温度至3‑‑6℃，析出晶体，过滤，干燥，得白色片状结晶4,4‑二氟苯甲酮(1)；其中，步骤(i)所述的二硫化碳质量分数为95—98％。

【技术特征摘要】
1.一种氟苯桂嗪药物中间体4,4-二氟苯甲酮的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
(i)在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入溴化亚铜0.21—0.23mol,二
硫化碳200ml,控制搅拌速度130—160rpm,降低溶液温度至7--9℃，滴加氟苯(2)0.21mol,加完后使溶
液温度升高至35--40℃，搅拌4—5h,直到无气体产生为止，静置30—32h,生成中间体(3)，加入盐溶
液120—150ml,蒸出未反应完的二硫化碳，加入少量水进行减压蒸馏，直到无油状物馏出，分出有机层，
水层用硝基甲烷溶液提取5—8次，合并有机层，活性氧化铝脱水，降低溶液...

【专利技术属性】
技术研发人员：储冬红，
申请(专利权)人：成都东电艾尔科技有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51