本发明专利技术涉及式（Ⅰ）的某些吡唑衍生物与其医药组合物，其调节５－ＨＴ↓［２Ａ］血清素受体的活性。化合物与其医药组合物针对用于预防或治疗下列疾病的方法：血小板凝集、冠状动脉疾病、心肌梗塞、暂时性脑缺血发作、心绞痛、中风、心房纤维颤动、减小血栓形成的风险、哮喘或其症状、躁动或症状、行为病症、药物诱发的精神病、兴奋型精神病、杜雷特氏症候群、情绪病症、器质性或ＮＯＳ精神病、精神病症、精神病、急性精神分裂症、慢性精神分裂症、ＮＯＳ精神分裂症和相关病症以及睡眠病症、睡眠病症、糖尿病相关病症与其类似疾病。本发明专利技术也涉及与例如氟哌啶醇（ｈａｌｏｐｅｒｉｄｏｌ）的多巴胺Ｄ２受体拮抗剂组合、分别或同时给药以预防或治疗５－ＨＴ↓［２Ａ］血清素受体调节病症的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及式(I)的某些二芳基和芳基杂芳基脲衍生物与其医药组合物，其调节5-HT2A血清素受体活性。化合物与其医药组合物针对用于预防或治疗下列疾病的方法血小板凝集、冠状动脉疾病、心肌梗塞、暂时性脑缺血发作、心绞痛、中风、心房纤维颤动、减小血栓形成的风险、哮喘或其症状、躁动或症状、行为病症、药物诱发的精神病、兴奋型精神病、杜雷特氏症候群、情绪病症、器质性或NOS精神病、精神病症、精神病、急性精神分裂症、慢性精神分裂症、NOS精神分裂症和相关疾病、睡眠病症、糖尿病相关病症和类似疾病。本专利技术也涉及与例如氟哌啶醇的多巴胺D2受体拮抗剂组合，分别或同时给药以预防或治疗5-HT2A血清素受体调节病症的方法。
技术介绍
G蛋白偶联受体G蛋白偶联受体具有一个共同的结构基序。所有这些受体都具有七段含有22至24个疏水性氨基酸的序列，其形成七个α螺旋，其中每一个螺旋都跨膜。所述跨膜螺旋都由在胞膜的胞外侧的第四和第五跨膜螺旋之间具有较大环的氨基酸链连接。而主要包括亲水性氨基酸的另一个较大环却连接至胞膜的胞内侧的第五和第六跨膜螺旋。受体的羧基末端处于胞内，而氨基末端处于胞外空间。通常认为连接至第五和第六螺旋的环以及羧基末端与G蛋白相互作用。目前，Gq、Gs、Gi和Go为已识别出的G蛋白。G蛋白偶联受体的一般结构如图1所示。在生理条件下，G蛋白偶联受体以两种不同状态或构形之间的平衡存在于细胞膜中“非活性”状态和“活性”状态。如图2的示意图所示，处于非活性状态的受体并不能链接至胞内转导途径以产生生物反应。将受体构形改变成活性状态允许链接至转导途径且产生生物反应。受体可因内源性配体或外源性激动剂配体而稳定于活性状态。举例来说，近来发现包括(但不独占地限于)改变所述受体的氨基酸序列，其提供除配体外的其它稳定活性状态构形的方法。所述方法通过模拟配体结合至受体的效应而将受体有效地稳定于活性状态中。由所述不依赖配体的方法达到稳定称作“组成性受体活化作用”。血清素受体血清素受体(5-羟色胺，5-HT)为一类重要的G蛋白偶联受体。人们认为血清素在涉及学习和记忆、睡眠、体温调节、情绪、行为活动、疼痛、性行为和攻击行为、食欲、神经退化调节以及生物节律的过程中起到了重要作用。当然，血清素还与病理生理学病症相关联，例如焦虑、抑郁、强迫症、精神分裂症、自杀、孤独症、偏头痛、呕吐、酗酒和神经退化病症。关于以血清素受体为主来实施抗精神病治疗的方法，这些治疗类型大体上可分为“典型性”和“非典型性”两类。二者都具有抗精神病的作用，但典型性治疗也包括伴随的运动相关副作用(锥体束外症候群，例如嘴唇抽动、舌头打结、位移动作等等)。所述副作用被认为同与其它受体相互作用的化合物相关联，例如与黑质纹状体通路中的人类多巴胺D2受体相关联。因此，优选典型性治疗。氟哌啶醇被认为是一种典型性抗精神病药物，且氯氮平(Clozapine)被认为是一种非典型性抗精神病药物。血清素受体分为七个亚科，称为所包括的5-HT1至5-HT7。所述亚科进一步分成亚型。例如，5-HT2亚科分为三个受体亚型5-HT2A、5-HT2B和5-HT2C。人类5-HT2c受体在1987年首次得到分离与克隆，并且人类5-HT2A受体在1990年首次得到分离与克隆。人们认为所述两种受体是致幻药物的作用部位。另外，人们也认为5-HT2A和5-HT2c受体拮抗剂可用于治疗抑郁、焦虑、精神病和饮食病症。美国专利第4,985,352号描述了编码全部人类5-HT1C受体(现称作5-HT2C受体)的功能型cDNA克隆的分离、表征和表达。美国专利第5,661,024号和第6,541,209号也描述了编码全部人类5-HT2A受体的功能型cDNA克隆的分离、表征和表达。据报导，大鼠5-HT2A和大鼠5-HT2C受体的内源性形式的突变会引起所述受体的组成性活化(5-HT2ACasey.C.等人(1996年)，《神经系统科学学会摘要》(Society forNeuroscience Abstracts)，22699.10，下文的“Casey”；5-HT2CHerrick-Davis.K.和Teitler.M.(1996年)，《神经系统科学学会摘要》，22699.18，下文的“Herrick-Davis1”；以及Herrick-Davis K.等人(1997年)《神经化学》(Neurochemistry)，69(3)1138，下文的“Herrick-Davis-2”)。Casey描述了大鼠5-HT2A受体第322位的半胱氨酸残基突变成为赖氨酸(C322K)、谷氨酸(C322Q)和精氨酸(C322R)，据报导其会导致组成性活化。Herrick-Davis 1和Herrick-Davis 2描述了大鼠5-HT2C受体第312位的丝氨酸残基突变成为苯丙氨酸(S312F)和赖氨酸(S322K)，据报导其也导致组成性活化。
技术实现思路
本专利技术一方面涵盖了如式(I)所示的某些二芳基和芳基杂芳基脲衍生物 或其医药上可接受的盐、水合物或溶剂化物；其中i)R1为芳基或杂芳基，其各自由各自独立选自由下列基团组成的群组的R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15视情况取代C1-6酰基、C1-6酰氧基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷基甲酰胺、C2-6炔基、C1-6烷基磺酰胺、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷硫基、C1-6烷脲基、氨基、C1-6烷氨基、C2-8二烷氨基、C1-6烷基亚氨基、C1-6-烷氧基羰基、甲酰胺、羧基、氰基、C3-7环烷基、C2-8二烷基甲酰胺、C2-8二烷基磺酰胺、卤素、C1-6卤烷氧基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷基亚磺酰基、C1-6卤烷基磺酰基、C1-6卤烷硫基、杂环基、羟基、硫醇、硝基、苯氧基和苯基，或两个相邻的R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15与其所连接的原子一起形成各自由F、Cl或Br视情况取代的C5-7环烷基或杂环基；且其中所述C2-6烯基、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6烷氨基、C1-6烷基亚氨基、C2-8二烷氨基、杂环基和苯基各自由独立选自由下列基团组成的群组的1至5个取代基视情况取代C1-6酰基、C1-6酰氧基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷基甲酰胺、C2-6炔基、C1-6烷基磺酰胺、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷硫基、C1-6烷脲基、氨基、C1-6烷氨基、C2-8二烷氨基、C1-6-烷氧基羰基、甲酰胺、羧基、氰基、C3-7环烷基、C2-8二烷基甲酰胺、卤素、C1-6卤烷氧基、C1-6卤烷基、C1-6卤烷基亚磺酰基、C1-6卤烷基磺酰基、C1-6卤烷硫基、羟基、硫醇和硝基；ii)R2选自由下列基团组成的群组H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C3-7环烷基；iii)R3选自由下列基团组成的群组H、C2-6烯基、C1-6烷基、C1-6烷基甲酰胺、C2-6炔基、C1-6烷基磺酰胺、C1-6-烷氧基羰基、甲酰胺、羧基、氰基、C3-7环烷基、C2-8二烷基甲酰胺、卤素、杂芳基和苯基；且其中所述C2-6烯基、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6烷基磺酰胺、C3-7环烷基、杂芳基和苯基各本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种式（Ⅰ）的化合物： ＊＊＊ （Ⅰ） 或其医药上可接受的盐、水合物或溶剂化物； 其中： ｉ）Ｒ↓［１］为芳基或杂芳基，其各自视情况由各自独立选自由下列基团组成的群组的Ｒ↓［９］、Ｒ↓［１０］、Ｒ↓［１１］、Ｒ↓［１２］、Ｒ↓［１３］、Ｒ↓［１４］和Ｒ↓［１５］取代：Ｃ↓［１－６］酰基、Ｃ↓［１－６］酰氧基、Ｃ↓［２－６］烯基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷基甲酰胺、Ｃ↓［２－６］炔基、Ｃ↓［１－６］烷基磺酰胺、Ｃ↓［１－６］烷基亚磺酰基、Ｃ↓［１－６］烷基磺酰基、Ｃ↓［１－６］烷硫基、Ｃ↓［１－６］烷脲基、氨基、Ｃ↓［１－６］烷氨基、Ｃ↓［２－８］二烷氨基、Ｃ↓［１－６］－烷基亚氨基、Ｃ↓［１－６］－烷氧基羰基、甲酰胺、羧基、氰基、Ｃ↓［３－７］环烷基、Ｃ↓［２－８］二烷基甲酰胺、Ｃ↓［２－８］二烷基磺酰胺、卤素、Ｃ↓［１－６］卤烷氧基、Ｃ↓［１－６］卤烷基、Ｃ↓［１－６］卤烷基亚磺酰基、Ｃ↓［１－６］卤烷基磺酰基、Ｃ↓［１－６］卤烷硫基、杂环基、羟基、硫醇、硝基、苯氧基和苯基，或两个相邻的Ｒ↓［９］、Ｒ↓［１０］、Ｒ↓［１１］、Ｒ↓［１２］、Ｒ↓［１３］、Ｒ↓［１４］和Ｒ↓［１５］与其所连接的原子一起形成各自视情况由Ｆ、Ｃｌ或Ｂｒ取代的Ｃ↓［５－７］环烷基或杂环基；且其中所述Ｃ↓［２－６］烯基、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［２－６］炔基、Ｃ↓［１－６］烷氨基、Ｃ↓［１－６］烷基亚氨基、Ｃ↓［２－８］二烷氨基、杂环基和苯基各自视情况由独立选自由下列基团组成的群组的１至５个取代基取代：Ｃ↓［１－６］酰基、Ｃ↓［１－６］酰氧基、Ｃ↓［２－６］烯基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷基甲酰胺、Ｃ↓［２－６］炔基、Ｃ↓［１－６］烷基磺酰胺、Ｃ↓［１－６］烷基亚磺酰基、Ｃ↓［１－６］烷基磺酰基、Ｃ↓［１－６］烷硫基、Ｃ↓［１－６］烷脲基、氨基、Ｃ↓［１－６］烷氨基、Ｃ↓［２－８］二烷氨基、Ｃ↓［１－６］－烷氧基羰基、甲酰胺、羧基、氰基、Ｃ↓［３－７］环烷基、Ｃ↓［２－８］二烷基甲酰胺、卤素、Ｃ↓［１－６］卤烷氧基、Ｃ↓［１－６］卤烷基、Ｃ↓［１－６］卤烷基亚磺酰基、Ｃ↓［１－６］卤烷基磺酰基、Ｃ↓［１－６］卤烷硫基、羟基、硫醇和硝基； ｉｉ）Ｒ↓［２］选自由下列基团组成的群组：Ｈ、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［２－６］烯基、Ｃ↓［２－６］炔基...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：布拉德利特加登，洪纳帕贾亚库马尔，李红梅，索尼娅斯特拉普莱内特，彼得伊恩多萨，
申请(专利权)人：艾尼纳制药公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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