制备２Ｈ－苯并吡喃的方法技术

本发明专利技术涉及制备分子式（Ⅰ）和分子式（５）的２Ｈ－苯并吡喃化合物的新方法，本发明专利技术还涉及制备本发明专利技术方法所用的分子式（３）和分子式（４）的中间体的新方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及制备2H-苯并吡喃化合物的新方法，特别涉及制备分子式I的化合物(抗生素iclaprim) 及该方法所用中间体的新方法。
技术介绍
分子式I的化合物具有珍贵的抗菌特性。该化合物可用于控制或预防人类或非人类的哺乳动物的感染疾病。特别是，该化合物显示出包括多药抗病原体性的广谱抗菌活性。该化合物还可与已知的抗菌活性物质结合一起服用并显示出这些抗菌活性物质的协同效应。这些抗菌物质结合药物的典型是如磺胺类药物或其它酶的抑制剂，这些药物包含生物合成叶酸例如，蝶啶洐生物。目前，制备分子式I的化合物的通用方法描述在美国专利No.5,773,446说明书中。该合成方法的缺点是合成过程过长因而使总产量低。该合成过程中，大部分的中间体是非晶体的，致使其作为工业生产方法而缺少经济吸引力。此外，一些昂贵的试剂不能被回收。利用卤化的溶剂如二氯甲烷会增加上述问题的复杂化。使用卤化的溶剂进行处理或适当的处置是昂贵的，因此，导致成本增加。因此，需要增加制备分子式I化合物的总产量并减少反应产品分离步骤的方法。还需要使所有分离的中间体为晶体且不需色谱法的方法。
技术实现思路
本专利技术涉及制备分子式I的化合物的方法， 使分子式1的化合物(参见如下的比较方案1)与分子式9的化合物反应，获得分子式2的化合物，将其进行水解得到分子式3的化合物，依次进行还原得到分子式4的化合物；或直接还原分子式2的化合物得到分子式4的化合物，之后氧化分子式4的化合物得到分子式5的化合物；或使分子式6的化合物与分子式9的化合物反应获得分子式5的化合物。根据前述反应步骤制备的分子式5的化合物是制备分子式1的化合物的重要的中间体。可以指出分子式2和分子式5的化合物不需要进行分离。该反应还显示出惊奇的效果，即普通的反应物，如分子式9的化合物即可以与分子式1的化合物，也可以与分子式6的化合物在碱性反应介质中进行反应，其中未预料到酯1或乙醛6是稳定的。分子式5的化合物转化为分子式1的化合物是使分子式5的化合物与分子式10的化合物反应获得分子式11的化合物，依次，分子式11的化合物转化为分子式1的化合物(方案3)。方案1描述了重要的分子式5的中间体制备。普通中间体9的制备由方案2描述，其由市售的化合物7合成而得。分子式1的化合物本质上是碱性的，如果需要，可以与酸转化为药学上可接受的酸加成盐。合适的酸是，如盐酸、马来酸、甲基磺酸、乳酸，最好是甲基磺酸。方案1 方案2 方案3 专利技术的详细描述本专利技术通过合成上述分子式5的醛，因此而获得分子式1的抗生素(iclaprim)，比现有的制备方法具备很多的优点及改善。相应的分子式1、6、7的起始材料大量地可由市场上获取。为了制备分子式1的化合物，分子式5的重要中间体可以按照下列反应顺序A1、B1、C1和D1进行制备。环化A1的进行是在如甲苯、对二甲苯的惰性、高沸点溶剂中和在如3-甲基吡啶、N，N；N’，N’-四甲基乙二胺等碱的存在下加热分子式1的化合物和分子式9的化合物，直到约100-170℃。皂化B1的进行是酯2在醇类如甲醇、异丙醇或丙酮与异丙醇的混合物中，在室温或直到60℃的条件下与碱金属类氢氧化物如氢氧化钾或氢氧化钠作用。化合物3的还原C1最好在室温下或稍增温直到50℃的条件下进行，在惰性溶剂如叔丁基甲醚(TBME)、四氢呋喃、甲苯或甲苯与叔丁基甲醚(TBME)的混合物中，与氢化铝锂、二氢-双(2-甲氧基-乙氧基)铝酸钠(Red-Al)反应。化合物5还可以由化合物2通过还原E1，在惰性溶剂如叔丁基甲醚(TBME)、四氢呋喃、甲苯或甲苯与叔丁基甲醚(TBME)的混合物中，与氢化铝锂、二氢-双(2-甲氧基-乙氧基)铝酸钠(Red-Al)在室温或直到50℃的条件下进行反应而获取。化合物4的氧化D1可以在如二甲基亚砜与三氧化硫嘧啶的络合物和三乙胺中，在0°-20℃下进行。分子式5的化合物的制备还可以按方案1描述的反应顺序进行。环化A2的进行是在如甲苯、对二甲苯的惰性、高沸点溶剂中和在如3-甲基吡啶、N，N；N’，N’-四甲基乙二胺等碱的存在下加热分子式6的化合物和分子式9的化合物，直到约100-170℃。由于在相似的条件下，乙醛具有聚合的倾向，在碱性条件下乙醛6的反应在升温时是相当难预料的。方案2描述的分子式9的化合物的制备可以按照反应顺序A3和B3进行。制备中间体环丙基乙炔(化合物7)的溴化镁盐是在30°-80℃下，在惰性溶剂如四氢呋喃或甲苯中加入一种低烷基如乙基、丁基或环己基溴化镁。在50°-120℃下，利用缓慢蒸除溶剂，进行分子式7化合物的阴离子与一种三羟基-邻甲酸盐(orthoformiat)如三甲基-邻甲酸盐(orthoformiate)或三乙基-邻甲酸盐的浓缩。按照步骤B3进行化合物8的氢化，如在惰性溶剂乙酸乙酯中，在中过毒的林德(Lindlar)催化剂的存在下，使化合物8与3，6-二硫杂-1，8-辛二醇在室温下反应或升温直到60℃和1-5巴(bar)氢气压。分子式3和4的化合物是新颖的并且也是本专利技术的目的。它们可以按照方案1说明的反应顺序进行制备。此外，制备方案1、2和3列举的化合物已在实施例中进行了详细描述。如前所述，分子式1的化合物或它们的药学上可接受的盐具有珍贵的抗菌特性。该化合物显示出抑制二氢叶酸还原酶(DHFR)细菌的有效活性，因而对大量的致菌微生物如金黄色葡萄球菌(S.Aureus)、卡式肺孢子虫(P.Carinii)等具有拮抗活性。该类化合物的活性已详细描述在P.G.Hartmann et al.Abstracts，F2020，42nd Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy，San Diego，Ca，Sep 27-30，2002；American Society for MicrobiologyWashington，DC，2002.. 本专利技术附加的目的，优点和新颖特征通过以下的实施例对本领域技术人员将是显然的，但不局限于本专利技术的范围。下列实施例详细说明了本专利技术。实施例1至7描述化合物5的制备。而实施例8和9描述分子式9的化合物的制备。实施例10和11描述分子式5的化合物转化为分子式1的最终产品(抗生素iclaprim)。给定的温度用摄氏度数表示。具体实施例分子式1的化合物可以按照M.Tanaka et al.，Tetrahedron，51，11703(1995)所述的方法进行合成。分子式6的化合物可以按照A.K.Sinhababu et al.，J.Org.Chem.，48，1941-1944(1983)所述的方法制备。化合物7可以按照S.E.Schmidt et al.，Synlett，12，1948-1950(1999)所述的方法制备。所有其它的试剂和溶剂可容易地由市场获取，如从Fluka公司或相等的商业供应商处获取。TBME 叔丁基甲醚IPAc乙酸异丙酯DMSO 二甲基亚砜RT 室温Red-Al 二氢-双(2-甲氧基-乙氧基)铝酸盐THF 四氢呋喃实施例1该实施例说明制备2-环丙基-7，8-二甲氧基-2H-苯并吡喃-5-羧酸甲酯2(步骤A1)。将3-羟基-4，-二甲氧基-苯甲酸甲酯1本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备分子式Ⅰ的化合物的方法＊＊＊包括：ａ）使分子式１的化合物与分子式９的化合物反应，获得分子式２的化合物，将其进行水解得到分子式３的化合物，依次进行还原得到分子式４的化合物；之后氧化分子式４的化合物得到分子式５的化合物；或＊＊＊ｂ）直接还原分子式２的化合物得到分子式４的化合物，之后氧化分子式４的化合物得到分子式５的化合物；或＊＊＊ｃ）使分子式６的化合物与分子式９的化合物反应获得分子式５的化合物；及＊＊＊ｄ）分子式５的化合物转化为分子式１的化合物是使分子式５的化合物与分子式１０的丙腈反应获得分子式１１的化合物，依次，分子式１１的化合物与胍反应形成分子式Ⅰ的化合物，如果需要，可以按已知的方式形成药学上可接受的盐；＊＊＊。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：于尔根约格，卡斯帕布里，索拉努格赖弗勒丁格波纳鲁，约翰内斯霍弗纳，
申请(专利权)人：阿皮德公开股份有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]