作为抗菌剂的卤代喹唑啉基硝基呋喃类化合物制造技术

本发明专利技术包括通式（Ⅰ）的新化合物及其药物上可接受的盐，其中Ｘ不存在或为反式或顺式ＣＨＣＨ，Ｒ↓［１］为未被取代或被１－３个羟基取代的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］）烷基、未被取代或被１－３个羟基取代的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］）烯基、未被取代或被１－３个羟基取代的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］）炔基或未被取代或被１－３个羟基取代的芳基；Ｒ↓［２］为氢、烷基或芳基；Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］彼此独立为Ｈ、卤素或增溶基，条件是Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］中至少一个为卤素。本发明专利技术还包括所述化合物的药物上可接受的制剂，它们表现出对微生物，包括耐多抗生素族的生物体的广谱抗生素活性，且用作治疗或预防细菌感染的抗菌剂；或本发明专利技术包括所述制剂作为防腐剂、灭菌或消毒用活性剂的应用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】 相关申请的交叉参考本申请要求2003年8月8日提交的美国临时专利申请的利益，将该文献引入本文作为参考。专利
本专利技术涉及新的硝基呋喃抗生素及其在治疗或预防人或动物细菌感染中的应用或其作为防腐剂、杀菌剂或消毒剂的应用。这些化合物表现出对广谱微生物，包括耐多抗生素族的生物体的抗生素活性。专利技术背景提供下列本专利技术的
技术介绍
综述仅为了有助于理解本专利技术，但该综述及其中引述的任何参考文献均不视为针对本专利技术的现有技术。控制医院或后天免疫性群体的细菌感染因出现细菌耐受一族或多族抗生素而变得极为困难。令人遗憾的是，抗生素的普遍和不加区别的应用已经导致耐抗生素的细菌菌株数量快速增加。最重要的是，耐药性已经在临床上重要的微生物中出现，而这些微生物威胁着目前可用抗生素库的应用。世界卫生组织和科学文献中充分证明对抗生素的耐药性增加是一个全球的趋势，其中根据地理学区域的不同而变化形式广泛。对新的和有效的对耐受目前可用药物的微生物特别具有活性的抗生素存在需求。例如。导致泌尿道感染的细菌对甲氧苄啶-磺胺甲噁唑、β-内酰胺类和氟喹诺酮类产生耐受性正在变成控制这类感染中的主要因素。尽管硝基呋喃抗生素主要用于治疗泌尿道感染已经应用了几十年，但是该族活性剂的在最常遇到的微生物中的耐药性仍然保持很低(0-2％)(GuptaK.“解决抗生素抗性”(antibiotic resistance.)-《每月疾病》(Dis Mon.)2003年2月；49(2)99-110；Nicolle LE。《泌尿道感染-传统药理学疗法》(Urinary Tract InfectionTraditional pharmacologic therapies.)2003年2月；49(2)111-128)。美国专利US3,970,648、US3,973,021和US 3,974,277中披露了下列通式的硝基呋喃类化合物2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-(苯胺基)喹唑啉、2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-(对-羟基苯胺基)-喹唑啉、2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-(邻-羟基苯胺基)-喹唑啉和2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-(间-羟基苯胺基)-喹唑啉。这些专利中教导了这些化合物作为杀虫剂和动物生长促进剂在改善诸如家禽、猪和牛这类动物的饲喂效率中的应用。尽管这些分子与带有直接连接的硝基呋喃基的喹唑啉分子相比获得了用于动物生长促进的足够可食用食品添加剂的特性(美国专利US3,542,784)，但是来自上述专利(美国专利US 3,970,648、US3,973,021和US3,974,277)的化合物的缺陷在于这些专利教导了它们目前缺乏对重要病原体，诸如大肠埃希氏杆菌、金黄色葡萄球菌和沙门氏菌的活性。需要获得提供显著改善的功效和扩展活性抗菌谱的硝基呋喃类。这意味着需要较低量的化合物在体外和体内(动物体内)产生对各种侵害动物和人的病原体的抗菌作用。除此之外，仅有少量硝基呋喃抗生素目前在人体中用于治疗感染性疾病且已知其通用名称呋喃妥因(商品名包括呋喃妥因胶囊(Macrobid)、呋喃坦啶(Macrodantin)、呋喃丹啶(Furadantin))。它在成年人和儿童中用于治疗急性泌尿道感染和预防复发性泌尿道感染。呋喃妥因的缺陷在于它不具有良好的功效(即需要相对高的用量才能发挥其抗菌活性)且它不具有广谱抗菌活性，这限制了该化合物在治疗细菌感染中的应用。具有优良抗菌功效和改善的药理学特性的新硝基呋喃类可以提供治疗因抗生素敏感的和耐药微生物导致的严重感染的备选。专利技术概述本文所述的化合物可以用作治疗或预细菌感染的抗生素或用作防腐剂、杀菌剂或消毒剂。这些化合物的一般结构特征在于直接或通过乙烯基与喹唑啉的2位连接的硝基呋喃。认为这种硝基呋喃是抗菌活性必不可少的，而例如特别作为被卤素和/或甲基哌嗪基取代的喹唑啉改善了功效，扩展了活性谱(例如对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、沙门氏菌、分枝杆菌、厌氧菌和耐多种抗生素的微生物的活性)，提供了杀菌(致死)活性(即与抑制菌生长-抑制活性相反)，提供了体内活性并改善了溶解性。喹唑啉在4位上含有一个或两个通过胺连接的官能基且在6或7位上含有氢、卤素或增溶基(诸如含有杂环基的胺或更优选含有杂环基的胺，所述的杂环基进一步含有至少一个氧或氮的基团)，条件是6或7位中的至少一个被卤素取代。本专利技术包括如下通式的化合物及其药物上可接受的盐 其中X不存在或为反式或顺式CHCH；R1为未被取代或被1-3个羟基取代的(C1-C10)烷基、未被取代或被1-3个羟基取代的(C1-C10)烯基、未被取代或被1-3个羟基取代的(C1-C10)炔基或未被取代或被1-3个羟基取代的芳基；R2为氢、烷基或芳基；R3和R4彼此独立为H、卤素或增溶基，条件是R3和R4中至少一个为卤素。优选所述的增溶基为 其中P和R彼此独立为CH2、CH2CH2和CH2CHT，其中T为烷基，且Q为O、S、NH或NCH3。本专利技术还包括所述化合物的药物上可接受的制剂，所述化合物表现出对广谱微生物，包括耐多个抗生素族的生物体的抗生素活性，且用作治疗或预防细菌感染的抗菌剂，或本专利技术还包括这些化合物作为防腐剂、灭菌或消毒用活性剂的应用。本专利技术在另一个方面中提供了包括本专利技术化合物的组合物。本专利技术在另一个方面中提供了制备本专利技术化合物的方法。在本申请中使用的某些术语如下所定义。术语″烷基″指的是包括直链烷基、支链烷基、环烷基(脂环族)基团、烷基取代的环烷基和环烷基取代的烷基的饱和脂族基团。典型的烷基包括，但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基等。烷基优选(C1-C10)烷基且更优选(C1-C6)烷基且甚至更优选(C2-C4)烷基。术语″烷基″可以包括杂烷基，其中烃主链的一个或多个碳被杂原子，例如N、O或S取代。术语″烷基″可以包括带有取代烃主链的一个或多个碳上的氢的取代基的″取代的烷基″。这类取代基可以包括例如卤素、羟基、羰基(诸如羧基、酮类(包括烷基羰基和芳基羰基)和酯类(包括烷氧基羰基和芳氧基羰基))、硫代羰基、酰氧基、烷氧基、磷酰基、膦酸酯、次磷酸酯、氨基、酰基氨基、酰氨基、脒、亚氨基、氰基、硝基、叠氮基、硫氢基、烷硫基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰基、亚磺酰氨基、杂环基、芳烷基或芳族或杂芳族部分。如果合适，烃链上取代的部分自身可以被取代。例如，取代的烷基的取代基可以包括取代和未被取代形式的氨基、叠氮基、亚氨基、酰氨基、磷酰基(包括膦酸酯类和次磷酸酯类)、磺酰基(包括硫酸酯类、磺酰氨基、氨磺酰基和磺酸酯类)和甲硅烷基以及醚类、烷硫基、羰基(包括酮类、醛类、羧酸酯类和酯类)、-CF3、-CN等。典型的取代的烷基如下所述。环烷基可以进一步被烷基、烯基、烷氧基、烷硫基、氨基烷基、羰基-取代的烷基、-CF3、-CN等取代。任意取代的烷基可以带有1-5个取代基或1-5个取代基的任意组合。术语″烯基″和″炔基″指的是在长度和可能的取代上与上述烷基类似的不饱和脂族基团，优选(C2-C10)且更优选(C2-C6)烷基且甚至更优选(C2-C4)，但分别含有至少一个双键或三键。″烯基″为带有至少一个碳-碳双键的不饱和的支链、直链或环状烃基。基团在本文档来自技高网...

【技术保护点】
如下通式的化合物或其药物上可接受的盐：＊＊＊（１．０）其中：Ｘ不存在或为反式或顺式ＣＨＣＨ；Ｒ↓［１］为未被取代或被１－３个羟基取代的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］）烷基、未被取代或被１－３个羟基取代的（Ｃ↓ ［１］－Ｃ↓［１０］）烯基、未被取代或被１－３个羟基取代的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］）炔基、或未被取代或被１－３个羟基取代的芳基；Ｒ↓［２］为氢、烷基或芳基；Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］彼此独立为Ｈ、卤素或增溶基，条件是Ｒ ↓［３］和Ｒ↓［４］中至少一个为卤素。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2003-8-8 60/493,336的完整和预计的范围。权利要求1.如下通式的化合物或其药物上可接受的盐 其中X不存在或为反式或顺式CHCH；R1为未被取代或被1-3个羟基取代的(C1-C10)烷基、未被取代或被1-3个羟基取代的(C1-C10)烯基、未被取代或被1-3个羟基取代的(C1-C10)炔基、或未被取代或被1-3个羟基取代的芳基；R2为氢、烷基或芳基；R3和R4彼此独立为H、卤素或增溶基，条件是R3和R4中至少一个为卤素。2.权利要求1的化合物，其中R1为未被取代或被1-3个羟基取代的芳基且R2为氢。3.权利要求1的化合物，其中R1为被1个羟基取代的芳基且R2为氢。4.权利要求1-3中任意一项的化合物，其中R4为卤素。5.权利要求1-3中任意一项的化合物，其中R4为氟。6.权利要求1-3中任意一项的化合物，其中R3或R4的增溶基为 其中P和R彼此独立为CH2、CH2CH2和CH2CHT，其中T为烷基，且Q为O、S、NH或NCH3。7.权利要求6的化合物，其中R3为卤素且R4为部分通式(1.2)，其中Q为NH或NCH3。8.权利要求6或权利要求7的化合物，其中Q为NCH3。9.权利要求1-8中任意一项的化合物，其中R3为含有杂环的胺。10.权利要求1-8中任意一项的化合物，其中R3为N-甲基哌嗪。11.权利要求1-10中任意一项的化合物，其中X为反式CHCH。12.权利要求1-11中任意一项的化合物，其中R1为羟基乙醇。13.权利要求1-11中任意一项的化合物，其中R1为羟基苯胺。14.权利要求1-11中任意一项的化合物，其中R1为羟基苯基。15.权利要求1-11中任意一项的化合物，其中R1为2-羟基乙醇。16.权利要求1-11中任意一项的化合物，其中R1为4-羟基苯胺。17.权利要求1-11中任意一项的化合物，其中R1为4-羟基苯基。18.权利要求1-17中任意一项的化合物，其中R2为苯基、取代的苯基、吡喃基、取代的吡啶基、噻吩基、取代的噻吩基、呋喃基、取代的呋喃基、噻唑、噁唑或取代或未被取代的咪唑。19.权利要求12或权利要求15的化合物，其中R2为N-烷基咪唑。20.式6-氟-2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-(对-羟基苯胺基)-喹唑啉的化合物。21.式7-(4-甲基哌嗪基)-6-氟-2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-(对-羟基苯胺基)-喹唑啉的化合物。22.式6-氟-2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-氯喹唑啉的化合物。23.式7-(4-甲基哌嗪基)-6-氟-2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-氯喹唑啉的化合物。24.式6-氟-2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-(3H)喹唑啉酮。25.式7-(4-甲基哌嗪基)-6-氟-2-[2-(5-硝基-2-呋喃基)乙烯基]-4-(3H)喹唑啉酮的化合物。26.一种组...

【专利技术属性】
技术研发人员：S钱伯兰，F马卢宁，
申请(专利权)人：尤利塞斯药品公司，
类型：发明
国别省市：CA[加拿大]