抑制香草素受体亚型1(VR1)受体的稠合化合物制造技术

本发明专利技术公开了新的通式（Ⅰ）化合物或其药学上可接受的盐或前体药物（其中Ｘ↓［１］－Ｘ↓［５］、Ｒ↓［５］－Ｒ↓［８ｂ］、Ｚ↓［１］－Ｚ↓［２］和Ａｒ↓［１］为本文的定义）、使用这些化合物抑制哺乳动物ＶＲ１受体的方法、控制哺乳动物疼痛的方法、包含所述化合物的药用组合物以及制备所述化合物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于治疗香草素受体活性引起或加剧的疾病的式(I)化合物、包含式(I)化合物的药用组合物。本专利技术化合物可用于治疗疼痛、膀胱过度活动症、或尿失禁。
技术介绍
伤害感受器是被许多有害刺激(包括化学、机械、热和质子(pH＜6)感觉)激活的初级感觉传入(C和Aδ纤维)神经元。亲脂性香草素(辣椒素)通过特异性细胞表面辣椒素受体(克隆为VR1)激活初级感觉纤维。皮内给予辣椒素的特征是最初产生灼热感，然后是持续的痛觉缺失。VR1受体激活作用的止痛成分被认为是通过初级感觉传入末端的辣椒素诱导性脱敏作用介导。因而，辣椒素的持久抗伤害效应促进临床上使用辣椒素类似物作为止痛药。此外，辣椒素受体拮抗剂capsazepine可以减少动物模型中炎症诱导性痛觉过敏。VR1受体还位于感觉传入，它促使膀胱活动。已证实将辣椒素或resiniferatoxin注射到膀胱后，可改善失禁症状。VR1受体被称为有害刺激的“多型信号探测器”，因为它可被多种方式激活。受体通道被辣椒素和其它香草素激活，由此归为配体门离子通道。辣椒素的VR1受体激活作用可以被竞争性的VR1受体拮抗剂capsazepine阻断。受体通道还可被质子激活。在弱酸性条件(pH 6-7)下，辣椒素对VR1受体的亲和力增加，而在pH＜6时，直接激活所述通道。另外，当细胞膜温度达到43℃时，受体通道打开。因此在没有配体下，热可以直接控制通道的开启。辣椒素类似物capsazepine是辣椒素的竞争性拮抗剂，它阻断所述通道响应辣椒素、酸或热的激活作用。所述通道是非特异性阳离子导体。细胞外的钠和钙均通过通道孔进入，导致细胞膜去极化。这种去极化作用增加了神经元兴奋性，导致动作电位点燃，有害神经脉冲传递到脊髓。此外，外周末端的去极化可能导致释放炎性肽(例如P物质和CGRP)，从而增强组织的外周致敏作用。最近，两个研究小组报告了缺少VR1受体(VR1(-/-))的“敲出”小鼠的产生方法。使用这些小鼠进行感觉神经元(背根神经节)的电生理学研究，显示其对包括辣椒素、热和pH降低的有害刺激明显没有反应。这些小鼠没有显示出任何明显的行为障碍症状，并且与野生型小鼠相比，对急性无害的热刺激和机械刺激的响应也没有差别。VR1(-/-)小鼠对神经损伤诱导性机械或热的伤害感受的敏感性没有降低。但是，VR1敲出小鼠对皮下辣椒素、酷热(50-55℃)的有害影响不敏感，并且在皮内给予角叉菜胶后没有形成热痛觉过敏。本专利技术化合物是新型VR1拮抗剂，可用于治疗疼痛、膀胱过度活动症或尿失禁。专利技术概述本专利技术公开了新型化合物、使用这些化合物抑制哺乳动物VR1受体的方法、控制哺乳动物疼痛的方法、包含这些化合物的药用组合物以及制备这些化合物的方法。更具体地讲，本专利技术涉及下式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前体药物 其中---不存在或为单键；X1为N或CR1；X2为N或CR2；X3为N、NR3或CR3；X4为化学键、N或CR4；X5为N或C；前提条件是至少X1、X2、X3和X4之一为N；Z1为O、NH或S；Z2为化学键、NH或O；Ar1选自以下基团 和 R1、R3、R5、R6和R7各自独立选自氢、烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰基氧基、烷硫基、炔基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、环烷基、环烷基烷基、甲酰基、甲酰基烷基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤代烷硫基、卤素、羟基、羟基烷基、巯基、巯基烷基、硝基、(CF3)2(HO)C-、RB(SO)2RAN-、RAO(SO)2-、RBO(SO)2-、ZAZBN-、(ZAZBN)烷基、(ZAZBN)羰基、(ZAZBN)羰基烷基和(ZAZBN)磺酰基；R2和R4各自独立选自氢、烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰基氧基、烷硫基、炔基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、环烷基、环烷基烷基、甲酰基、甲酰基烷基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤代烷硫基、卤素、羟基、羟基烷基、巯基、巯基烷基、硝基、(CF3)2(HO)C-、RB(SO)2RAN-、RAO(SO)2-、RBO(SO)2-、ZAZBN-、(ZAZBN)烷基、(ZAZBN)烷基羰基、(ZAZBN)羰基、(ZAZBN)羰基烷基、(ZAZBN)磺酰基、(ZAZBN)C(＝NH)-、(ZAZBN)C(＝NCN)NH-和(ZAZBN)C(＝NH)NH-；R8a为氢或烷基；R8b不存在或为氢、烷氧基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基氧基、烷基磺酰氧基、卤素或羟基；R9、R10、R11和R12各自独立选自氢、烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰基氧基、烷硫基、炔基、芳基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、甲酰基、甲酰基烷基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤代烷硫基、卤素、杂芳基、杂环、羟基、羟基烷基、巯基、巯基烷基、硝基、(CF3)2(HO)C-、RB(SO)2RAN-、RAO(SO)2-、RBO(SO)2-、ZAZBN-、(ZAZBN)烷基、(ZAZBN)羰基、(ZAZBN)羰基烷基和(ZAZBN)磺酰基，其中ZA和ZB各自独立为氢、烷基、烷基羰基、甲酰基、芳基或芳基烷基，前提条件是至少R9、R10、R11或R12之一不是氢，或者R10和R11与它们连接的原子一起构成环烷基、环烯基或杂环；R13选自氢、烷基、芳基、杂芳基和卤素；RA为氢或烷基；RB为烷基、芳基或芳基烷基；前提条件是当X5为N时，R8b不存在。附图简介本专利技术将就附图作进一步介绍，其中附图说明图1显示实施例13A的化合物的差示扫描量热法(DSC)测试结果。图2显示实施例13A的化合物的X射线衍射(XRD)测试结果。图3显示实施例13B的化合物的DSC测试结果。图4显示实施例13B的化合物的XRD测试结果。图5显示实施例13C的化合物的DSC测试结果。图6显示实施例13C的化合物的XRD测试结果。图7显示实施例13D的化合物的DSC测试结果。图8显示实施例13D的化合物的XRD测试结果。专利技术详述(1)实施方案在主要实施方案中，公开了下式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前体药物 ---不存在或为单键；X1为N或CR1；X2为N或CR2；X3为N、NR3或CR3；X4为化学键、N或CR4；X5为N或C；前提条件是至少X1、X2、X3和X4之一为N；Z1为O、NH或S；Z2为化学键、NH或O；Ar1选自以下基团 和 R1、R3、R5、R6和R7各自独立选自氢、烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰基氧基、烷硫基、炔基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、环烷基、环烷基烷基、甲酰基、甲酰基烷基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤代烷硫基、卤素、羟基、羟基烷基、巯基、巯基烷基、硝基、(CF3)2(HO)C-、RB(SO)2RAN-、RAO(SO)2-、RBO(SO)2-、ZAZBN-、(ZAZBN)烷基、(ZAZBN)羰基、(ZAZBN)羰基烷基和(ZAZBN)磺酰基；R2和R4各自独立选自氢、烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种下式（Ⅰ）化合物或其药学上可接受的盐或前体药物：　　　　＊＊＊　　（Ⅰ），　　　　其中　　　　－－－不存在或为单键；　　　　Ｘ↓［１］为Ｎ或ＣＲ↓［１］；　　　　Ｘ↓［２］为Ｎ或ＣＲ↓［２］；　　　　Ｘ↓［３］为Ｎ、ＮＲ↓［３］或ＣＲ↓［３］；　　　　Ｘ↓［４］为化学键、Ｎ或ＣＲ↓［４］；　　　　Ｘ↓［５］为Ｎ或Ｃ；　　　　前提条件是至少Ｘ↓［１］、Ｘ↓［２］、Ｘ↓［３］和Ｘ↓［４］之一为Ｎ；　　　　Ｚ↓［１］为Ｏ、ＮＨ或Ｓ；　　　　Ｚ↓［２］为化学键、ＮＨ或Ｏ；　　　　Ａｒ↓［１］选自以下基团：　　　　＊＊＊　　　　Ｒ↓［１］、Ｒ↓［３］、Ｒ↓［５］、Ｒ↓［６］和Ｒ↓［７］各自独立选自氢、烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰基氧基、烷硫基、炔基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、环烷基、环烷基烷基、甲酰基、甲酰基烷基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤代烷硫基、卤素、羟基、羟基烷基、巯基、巯基烷基、硝基、（ＣＦ↓［３］）↓［２］（ＨＯ）Ｃ－、Ｒ↓［Ｂ］（ＳＯ）↓［２］Ｒ↓［Ａ］Ｎ－、Ｒ↓［Ａ］Ｏ（ＳＯ）↓［２］－、Ｒ↓［Ｂ］Ｏ（ＳＯ）↓［２］－、Ｚ↓［Ａ］Ｚ↓［Ｂ］Ｎ－、（Ｚ↓［Ａ］Ｚ↓［Ｂ］Ｎ）烷基、（Ｚ↓［Ａ］Ｚ↓［Ｂ］Ｎ）羰基、（Ｚ↓［Ａ］Ｚ↓［Ｂ］Ｎ）羰基烷基和（Ｚ↓［Ａ］Ｚ↓［Ｂ］Ｎ）磺酰基；　　　　Ｒ↓［２］和Ｒ↓［４］各自独立选自氢、烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰基氧基、烷硫基、炔基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、环烷基、环烷基烷基、甲酰基、甲酰基烷基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤代烷硫基、卤素、羟基、羟基烷基、巯基、巯基烷基、硝基、（ＣＦ↓［３］）↓［２］（ＨＯ）Ｃ－、Ｒ↓［Ｂ］（ＳＯ）↓［２］Ｒ↓［Ａ］Ｎ－、Ｒ↓［Ａ］Ｏ（ＳＯ）↓［２］－、Ｒ↓［Ｂ］Ｏ（ＳＯ）↓［２］－、Ｚ↓［Ａ］Ｚ↓［Ｂ］Ｎ－、（Ｚ↓［Ａ］Ｚ↓［Ｂ］Ｎ）烷基、（Ｚ↓［Ａ］Ｚ↓［Ｂ］Ｎ）烷基羰基、（Ｚ↓［Ａ］Ｚ↓［Ｂ］Ｎ）羰基、（Ｚ↓［Ａ］Ｚ↓［Ｂ］Ｎ）羰基烷基、（Ｚ↓［Ａ］Ｚ↓［Ｂ］Ｎ）磺酰基、（Ｚ↓［Ａ］Ｚ↓［Ｂ］Ｎ）Ｃ（＝ＮＨ）－、（Ｚ↓［Ａ］Ｚ↓［Ｂ］Ｎ）Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＨ－和（Ｚ↓［Ａ］Ｚ↓［Ｂ］Ｎ）Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ－；　　　　Ｒ↓［８ａ］为氢或烷基；　　　　Ｒ↓［８ｂ］不存在或为氢、...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：A戈姆特赛安，EK贝博特，CH李，JR克尼，R施密德特，K卢金，G钱布尔尼尔，M苏，MR利纳，RD钦克，
申请(专利权)人：艾博特公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]