本发明专利技术公开了式（Ⅰ）化合物，其中Ａｒ、Ｘ、Ｒ↑［１］和Ｒ↑［１１］如本文中的定义，该化合物是用于黑素浓集素（ＭＣＨ）的新拮抗剂，还公开了制备这些化合物的方法。在另一实施方案中，本发明专利技术公开了含有这类ＭＣＨ拮抗剂的药物组合物，以及用它们治疗肥胖、代谢障碍如饮食过多和糖尿病的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及黑素浓集素(MCH)的拮抗剂及其在治疗代谢和进食障碍中的应用，具有MCH受体调节活性的新化合物，含有一种或多种此类调节剂的药物组合物，制备该调节剂的方法和利用该调节剂治疗肥胖、糖尿病及相关病症的方法。
技术介绍
MCH是一种环形肽，十年前首先在硬骨鱼中被鉴定出来，它在其中似乎调节颜色的变化。最近，MCH因其可能作为哺乳动物进食行为调节剂的作用而成为研究对象。正如Shimada等Nature，396卷(1998年12月17日)670-673页中所报道的，缺乏MCH的小鼠由于饮食过少(进食减少)而体重减轻和消瘦。根据他们的发现，提出了MCH的拮抗剂可能对于治疗肥胖有效。美国专利5,908,830公开了一种用于治疗肥胖或糖尿病的组合疗法，包括服用一种代谢速度增加剂和一种进食行为调节剂，后者的一个实例是MCH拮抗剂。另外，MCH受体拮抗剂还可用于治疗抑郁和/或焦虑。Borowsky等，Nature Medicine，8，pp，825-830(2002.8.1)。专利技术概要在一项实施方案中，本专利技术提供了具有MCH拮抗剂活性的新颖的二芳基哌啶-4-亚基甲基苯并咪唑衍生物化合物。这些化合物用下式表示 式I或是其可药用的盐或溶剂化物，其中下式的虚线 与相邻单键一起代表一个双键、环丙基或环丁基；Ar是芳基，杂芳基，R4取代的芳基或R4取代的杂芳基；R1是氢，烷基，芳烷基，芳基，环烷基，环烷基烷基，杂芳烷基，杂芳基，R4取代的芳烷基，R4取代的芳基，R4取代的环烷基，R4取代的环烷基烷基，R4取代的杂芳烷基，R4取代的杂芳基，-亚烷基-C(O)R8，-C(O)R2，-S(O2)R7，-S(O2)NR2R3，-C(O)NR2R3或-C(O)OR7；R2是氢，杂芳基，烷基或芳基；R3是氢，杂芳基，烷基或芳基，其中R2和R3可以任选地合起来与它们所连接的氮一起形成一个杂环基环，该杂环基环可以任选地被一个环系取代基取代，各取代基独立地选自以下基团烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷芳基、杂芳烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷基杂芳基、羟基、羟基烷基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、酰基、芳酰基、卤素、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、芳氧基羰基、芳基烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳基烷硫基、杂芳基烷硫基、环烷基、杂环基、-C(＝N-CN)-NH2、-C(-NH)-NH2、-C(＝NH)-NH(烷基)、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基、Y1Y2NC(O)-、Y1Y2NSO2-和SO2NY1Y2，其中Y1和Y2可以相同或不同，它们独立地选自氢、烷基、芳基、环烷基和芳烷基； R4是1至5个部分，各R4独立地选自以下基团氢，杂环基，R8取代的杂环基，杂环基烷基，R8取代的杂环基烷基，芳基，环烷基，环烷基烷基，杂芳烷基，杂芳基，R8取代的芳基，R8取代的环烷基，R8取代的环烷基烷基，R8取代的杂芳烷基，R8取代的杂芳基，-OH，烷氧基，-OCF3，-CN，烷基，卤素，-NR5R6，-NR5C(0)R7，-C(O)NR5R6，-NR5S(O2)R7，-S(O2)NR5R6，-S(O2)R7，-C(O)R7，-C(O)OR5，-CF3，-亚烷基NR5R6，-亚烷基NR6C(O)R7，-亚烷基NR6S(O2)R7，烯基，-NR5C(O)NR5R6，-亚烷基NR5C(O)OR7，CHO和-C＝NOR5；R5是氢或烷基；R6是氢，烷基，芳基，芳烷基，杂芳基或杂芳烷基；R7是烷基，芳基，芳烷基，杂芳基或杂芳烷基；R8是烷基，-OH或羟烷基；R11是1至4个部分，各R11独立地选自氢，烷氧基，烷基，卤素，-OH，-OCF3，CN和-CF3；和X是1至4个部分，各X独立地选自氢，烷基，芳基，环烷基，杂芳基，杂环基，卤素，R4取代的芳基，R4取代的环烷基，R4取代的杂芳基，R4取代的杂环基，-CF3，-OCF3，-OR2，-CN，-C(O)R2，-S(O2)R7，-C(O)NR5R6，-C(O)OR7和-NR5C(O)R7。本专利技术还涉及用于治疗代谢障碍，例如肥胖、与肥胖有关的病症，及进食障碍例如饮食过多的药物组合物。本专利技术的一个方面涉及治疗代谢障碍(例如肥胖)和进食障碍(例如饮食过多)的方法。另一实施方案包括一种治疗进食障碍的方法，该方法包括向需要治疗的哺乳动物施用一定数量的第一种化合物，该化合物是式I化合物，和第二种化合物，该化合物是抗肥胖和/或抑制食欲药物，其中第一和第二化合物的数量产生所要求的治疗效果。在另一方面，本专利技术还涉及用于治疗肥胖的药物组合物，其中包含一种治疗肥胖数量的至少一种式I化合物或该化合物的可药用的盐或溶剂化物，及一种可药用的载体。美国临时专利申请NO.60/434,306在2002年12月18日提交，该申请的内容在这里全文并入作为参考。专利技术详述本专利技术涉及结构式I代表的化合物或其可药用的盐或溶剂化物，其中各部分的定义如上。这些新化合物可以是有效的MCH拮抗剂，并且还可以是其它受体，例如M2受体、h-HT转运蛋白的选择性激动剂。式I中下式表示的虚线部分 与伴随的单键一起，代表一个双键， 一个环丙基， 或一个环丁基， 本专利技术的一个方面包括其中Ar是芳基、杂芳基或R4取代的芳基的那些式I化合物。本专利技术的另一方面包括式I化合物，其中R1是氢、烷基、芳基、环烷基烷基、环烷基、杂芳基、R4取代的杂芳基、-亚烷基-C(O)R8、-C(O)NR2R3、-C(O)OR7或-S(O2)R7。本专利技术的另外方面包括这样的式I化合物，其中R2和R3是乙基或甲基，或者R2和R3与它们所连接的氮一起，形成一个下式的杂环基环 并且R7是甲基或-CH(CH3)2。本专利技术的另外方面包括这样的式I化合物，其中R4是1或2个部分，各R4独立地选自氢、杂环基烷基、-CN、卤素、-NR5R6、-CF3、-亚烷基NR5R6、 和CHO。本专利技术的另一方面包括这样的式I化合的，其中Ar是芳基、杂芳基或R4取代的芳基；R1是氢、烷基、芳基、环烷基烷基、环烷基、杂芳基、R4取代的杂芳基、-亚烷基-C(O)R8、-C(O)NR2R3、-C(O)OR7或-S(O2)R7；R2和R3是烷基，或者R2和R3合起来与它们连接的氮一起形成一个杂环基环；R4是1或2个部分，各R4独立地选自氢、杂环基烷基、-CN、卤素、-NR5R6、-CF3、-亚烷基NR5R6、 和CHO；R5和R6是烷基；R7是甲基或-CH(CH3)2；和X是1或2个部分，且为卤素或-CF3。本专利技术的另外方面包括这样的式I化合物，其中Ar是杂芳基或R4取代的芳基；R1是氢、烷基、芳基、环烷基烷基、环烷基、杂芳基、R4取代的杂芳基、-亚烷基-C(O)R8、-C(O)NR2R3、-C(O)OR7或-S(O2)R7；R2和R3是烷基，或者R2和R3合起来与它们所连接的氮一起形成一个杂环基环；R4是1或2个部分，各R4独立地选自氢、杂环基烷基、-CN、-亚烷基NR5R6、 和CHO；R5和R6是烷基； R7是甲基或-CH(CH3)2；和X是1或2个部分，且为氯、氟或-CF3。本专利技术的另外方面还包括这样的化合物，其中Ar是 或R4取代的苯基；R1是氢，甲基，苄本文档来自技高网...
【技术保护点】
以下结构式代表的化合物＊＊＊式Ⅰ或其可药用的盐或溶剂化物，其中下式的虚线＊＊＊与相邻的单键一起，代表一个双键、环丙基或环丁基；Ａｒ是芳基，杂芳基，Ｒ↑［４］取代的芳基或Ｒ↑［４］取代的杂芳基； Ｒ↑［１］是氢，烷基，芳烷基，芳基，环烷基，环烷基烷基，杂芳烷基，杂芳基，Ｒ↑［４］取代的芳烷基，Ｒ↑［４］取代的芳基，Ｒ↑［４］取代的环烷基，Ｒ↑［４］取代的环烷基烷基，Ｒ↑［４］取代的杂芳烷基，Ｒ↑［４］取代的杂芳基，－亚烷基－Ｃ（ Ｏ）Ｒ↑［８］，－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［２］，－Ｓ（Ｏ↓［２］）Ｒ↑［７］，－Ｓ（Ｏ↓［２］）ＮＲ↑［２］Ｒ↑［３］，－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［２］Ｒ↑［３］或－Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［７］；Ｒ↑［２］是氢，杂芳基，烷基或芳基；Ｒ↑［３］是氢，杂芳 基，烷基或芳基，其中Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］可以任选地合起来与它们所连接的氮一起形成一个杂环基环，该杂环基环可以任选地被一个环系取代基取代，各取代基独立地选自以下基团：烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷芳基、杂芳烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷基杂芳基、羟基、羟基烷基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、酰基、芳酰基、卤素、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、芳氧基羰基、芳基烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳基烷硫基、杂芳基烷硫基、环烷基、杂环基、－Ｃ（＝Ｎ－ＣＮ）－ＮＨ↓［２］、－Ｃ（－ＮＨ）－ＮＨ↓［２］、－Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ（烷基）、Ｙ↓［１］Ｙ↓［２］Ｎ－、Ｙ↓［１］Ｙ↓［２］Ｎ－烷基、Ｙ↓［１］Ｙ↓［２］ＮＣ（Ｏ）－、Ｙ↓［１］Ｙ↓［２］ＮＳＯ↓［２］－和ＳＯ↓［２］ＮＹ↓［１］Ｙ↓［２］，其中Ｙ↓［１］和Ｙ↓［２］可以相同或不同，它们独立地选自氢、烷基、芳基、环烷基和芳烷基；Ｒ↑［４］是１至５个部分，各Ｒ↑［４］独立地选自以下基团：氢，杂环基，Ｒ↑［８］取代的杂环基，杂环基烷基，Ｒ↑［８］取代 的杂环基烷基，芳基，环烷基，环烷基烷基，杂芳烷基，杂芳基，Ｒ↑［８］取代的芳基，Ｒ↑［８］取代的环烷基，Ｒ↑［８］取代的环烷基烷基，Ｒ↑［８］取代的杂芳烷基，Ｒ↑［８］取代的杂芳基，－ＯＨ，烷氧基，－ＯＣＦ↓［３］，－ＣＮ，烷基，卤素，－ＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］，－ＮＲ↑［５］Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［７］，－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］，－ＮＲ↑［５］Ｓ（Ｏ↓［２］）Ｒ↑［...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：吴文良，DA伯奈，MA盖普兰，
申请(专利权)人：先灵公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。