用于治疗高眼压的眼用组合物制造技术

本发明专利技术涉及结构式Ⅰ的有效的钾离子通道阻断剂化合物或其制剂，它们用于治疗患者眼睛的青光眼及其它导致眼内压升高的病症。本发明专利技术也涉及这种化合物对于哺乳动物特别是人类眼睛提供神经保护作用的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本申请要求根据35 U.S.C.119(e)享受于9/4/2003提出的临时申请号为60/500,090的美国专利的权益。
技术介绍
青光眼是眼睛的眼内压过高而不能实现正常眼睛功能的变性疾病。结果，可以对于视神经顶端造成损害，并导致不可逆的视觉功能丧失。如果未经治疗，青光眼最后可能导致失明。高眼压症，即没有视神经顶端损害或不以青光眼的视野缺损为特征的眼内压升高的病症，现在大部分眼科医师认为其仅仅代表青光眼发病的最早阶段。有一些治疗青光眼和眼内压升高的疗法，但是这些药剂的效果和副作用的特性不理想。近来发现钾离子通道阻断剂可以降低眼睛的眼内压，并因此又提供了另一种治疗高眼压症和与其相关的退化性眼病的方法。阻断钾离子通道可以减少液体分泌，并且在一些情况下，可以增加平滑肌收缩并预计会降低IOP并且在眼睛中具有神经保护作用。(见美国专利Nos.5,573,758和5,925,342；Moore，等人，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci 38，1997；WO 89/10757、WO94/28900和WO96/33719)。专利技术概述本专利技术涉及有效的钾离子通道阻断剂或其制剂在治疗患者眼睛的青光眼及其它与眼内压升高有关的病症中的用途。本专利技术也涉及这种化合物对于哺乳动物特别是人类眼睛提供神经保护作用的用途。更具体地说，本专利技术涉及使用含有具有下列结构式I的吲唑化合物的磷酸酯 式I或其药学上可接受的盐、在活的有机体内可水解的酯、对映体、非对映体或其混合物来治疗青光眼和/或高眼压症(眼内压升高)，其中，R代表氢或C1-6烷基；Rc和Rd独立地代表氢或卤素；Re代表N或O；X代表-(CHR7)p-、-(CHR7)pCO-；Y代表-CO(CH2)n-、CH2或-CH(OR)-；Q代表N或O，其中当Q是O时，R2不存在；Rw代表H、C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基、-C(O)OC1-6烷基、-SO2N(R)2、-SO2C1-6烷基、-SO2C6-10芳基、NO2、CN或-C(O)N(R)2；R2代表氢、C1-10烷基、OH、C2-6烯基、C1-6烷基SR、-(CH2)nO(CH2)mOR、-(CH2)nC1-6烷氧基、-(CH2)nC3-8环烷基、-(CH2)nC3-10杂环基、-N(R)2、-COOR或-(CH2)nC6-10芳基，所述烷基、杂环基或芳基任选地被1-3个选自Ra的基团取代；R3代表氢、C1-10烷基、-(CH2)nC3-8环烷基、-(CH2)nC3-10杂环基、-(CH2)nCOOR、-(CH2)nC6-10芳基、-(CH2)nNHR8、-(CH2)nN(R)2、-(CH2)nN(R8)2、-(CH2)nNHCOOR、-(CH2)nN(R8)CO2R、-(CH2)nN(R8)COR、-(CH2)nNHCOR、-(CH2)nCONH(R8)、芳基、-(CH2)nC1-6烷氧基、CF3、-(CH2)nSO2R、-(CH2)nSO2N(R)2、-(CH2)nCON(R)2、-(CH2)nCONHC(R)3、-(CH2)nCONHC(R)2CO2R、-(CH2)nCOR8、硝基、氰基或卤素，所述烷基、烷氧基、杂环基或芳基任选地被1-3个Ra的基团取代；或，R2和R3与位于两者之间的Q一起形成3-10元碳环或杂环，其任选地被1-2个O、S、C(O)或NR原子所间隔并且任选地具有1-4个双键并任选地被1-3个选自Ra的基团取代；R4和R5独立地代表氢、C1-6烷氧基、OH、C1-6烷基、COOR、SO3H、-O(CH2)nN(R)2、-O(CH2)nCO2R、-OPO(OH)2、CF3、OCF3、-N(R)2、硝基、氰基、C1-6烷基氨基或卤素； 代表C6-10芳基或C3-10杂环基，所述芳基或杂环基任选地被1-3个选自Ra的基团取代；Z代表(CH2)nPO(OR)(OR*)；R*代表氢或C1-6烷基；R7代表氢、C1-6烷基、-(CH2)nCOOR或-(CH2)nN(R)2，R8代表-(CH2)nC3-8环烷基、-(CH2)n3-10杂环基、C1-6烷氧基或-(CH2)nC5-10杂芳基、-(CH2)nC6-10芳基，所述杂环基、芳基或杂芳基任选地被1-3个选自Ra的基团取代；Ra代表F、Cl、Br、I、CF3、N(R)2、NO2、CN、-COR8、-CONHR8、-CON(R8)2、-O(CH2)nCOOR、-NH(CH2)nOR、-COOR、-OCF3、-NHCOR、-SO2R、-SO2NR2、-SR、(C1-C6烷基)O-、-(CH2)nO(CH2)mOR、-(CH2)nC1-6烷氧基、(芳基)O-、-(CH2)nOH、(C1-C6烷基)S(O)m-、H2N-C(NH)-、(C1-C6烷基)C(O)-、(C1-C6烷基)OC(O)NH-、-(C1-C6烷基)NRw(CH2)nC3-10杂环基-Rw、-(C1-C6烷基)O(CH2)nC3-10杂环基-Rw、-(C1-C6烷基)S(CH2)nC3-10杂环基-Rw、-(C1-C6烷基)-C3-10杂环基-Rw、-(CH2)n-Z1-C(＝Z2)N(R)2、-(C2-6烯基)NRw(CH2)nC3-10杂环基-Rw、-(C2-6烯基)O(CH2)nC3-10杂环基-Rw、-(C2-6烯基)S(CH2)nC3-10杂环基-Rw、-(C2-6烯基)-C3-10杂环基-Rw、-(C2-6烯基)-Z1-C(＝Z2)N(R)2、-(CH2)nSO2R、-(CH2)nSO3H、-(CH2)nPO(OR)2、C3-10环烷基、C6-10芳基、C3-10杂环基、C2-6烯基和C1-10烷基，所述烷基、烯基、烷氧基、杂环基和芳基任选地被1-3个选自C1-C6烷基、CN、NO2、OH、-CON(R)2和COOR的基团取代；Z1和Z2独立地代表NRw、O、CH2或S；g是0-1；m是0-3；n是0-3；和p是0-3。从本专利技术的总体来看，本专利技术的这个及其它方面将会被实现。专利技术详述本专利技术涉及式I的新颖钾离子通道阻断剂。它也涉及一种方法，其用于通过用含有上文描述的式I的钾离子通道阻断剂和药学上可接受的载体的组合物给药，优选局部或脑穹窿内给药来降低眼内压升高或治疗青光眼。本专利技术还涉及使用式I化合物制备用于治疗眼内压升高或青光眼的药物的用途。本专利技术化合物的一个实施方式是其中p为1-3的化合物。当Q是N，且所有其它变量如最初所描述时，获得本专利技术的另一个实施方式。当Q是O，且R2不存在，且所有其它变量如最初所描述时，获得本专利技术的另一个实施方式。当Y是-CO(CH2)n，且所有其它变量如最初所描述时，获得本专利技术的另一个实施方式。当n是0时，还获得本专利技术的子实施方式。当Y是CH(OR)，且所有其它变量如最初所描述时，获得本专利技术的另一个实施方式。当Z是PO(OR)(OR*)，且R和R*是H时，获得本专利技术的另一个实施方式。当R和R*是C1-C6烷基时，还获得本专利技术的子实施方式。在另一个实施方式中，Rw选自H、C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基和-CO2N(R)2且所有其它变量如最初所描述。在另一个实施方式中，X是-(CHR7)p-，p是1-3且所有其它变量如最初所描述。在另一个实施本文档来自技高网...

【技术保护点】
结构式Ⅰ的化合物：　　　　＊＊＊　　式Ⅰ　　　　或其药学上可接受的盐、在活的有机体内可水解的酯、对映体、非对映体或其混合物；其中，　　　　Ｒ代表氢或Ｃ↓［１－６］烷基；　　　　Ｒ↑［ｃ］和Ｒ↑［ｄ］独立地代表氢或卤素；　　　　Ｒ↑［ｅ］代表Ｎ或Ｏ；　　　　Ｘ代表－（ＣＨＲ↓［７］）↓［ｐ］－、－（ＣＨＲ↓［７］）↓［ｐ］ＣＯ－；　　　　Ｙ代表－ＣＯ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－、ＣＨ↓［２］或－ＣＨ（ＯＲ）－；　　　　Ｑ代表Ｎ或Ｏ，其中当Ｑ是Ｏ时，Ｒ↓［２］不存在；　　　　Ｒ↓［ｗ］代表Ｈ、Ｃ↓［１－６］烷基、－Ｃ（Ｏ）Ｃ↓［１－６］烷基、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ↓［１－６］烷基、－ＳＯ↓［２］Ｎ（Ｒ）↓［２］、－ＳＯ↓［２］Ｃ↓［１－６］烷基、－ＳＯ↓［２］Ｃ↓［６－１０］芳基、ＮＯ↓［２］、ＣＮ或－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）↓［２］；　　　　Ｒ↓［２］代表氢、Ｃ↓［１－１０］烷基、ＯＨ、Ｃ↓［２－６］烯基、Ｃ↓［１－６］烷基ＳＲ、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＯＲ、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ｃ↓［１－６］烷氧基、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ｃ↓［３－８］环烷基、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ｃ↓［３－１０］杂环基、－Ｎ（Ｒ）↓［２］、－ＣＯＯＲ或－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ｃ↓［６－１０］芳基，所述烷基、杂环基或芳基任选地被１－３个选自Ｒ↑［ａ］的基团取代；　　　　Ｒ↓［３］代表氢、Ｃ↓［１－１０］烷基、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ｃ↓［３－８］环烷基、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ｃ↓［３－１０］杂环基、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＣＯＯＲ、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ｃ↓［６－１０］芳基、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＮＨＲ↓［８］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ｎ（Ｒ）↓［２］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ｎ（Ｒ↓［８］）↓［２］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＮＨＣＯＯＲ、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ｎ（Ｒ↓［８］）ＣＯ↓［２］Ｒ、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ｎ（Ｒ↓［８］）ＣＯＲ、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＮＨＣＯＲ、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＣＯＮＨ（Ｒ↓［８］）、芳基、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ｃ↓［１－６］烷氧基、ＣＦ↓［３］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＳＯ↓［２］Ｒ、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＳＯ↓［２］Ｎ（Ｒ）↓［２］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＣＯＮ（Ｒ）↓［２］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＣＯＮＨＣ（Ｒ）↓［３］、－（Ｃ...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：MH陈，JB多赫尔蒂，L刘，S纳塔拉彦，RM泰内博尔，
申请(专利权)人：默克公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]