本发明专利技术公开了一种奥扎格雷鸟氨酸盐，它用于制备治疗蜘蛛网膜下出血后的脑血管痉挛及伴随的脑虚血症以及急性期脑血栓症带来的运动障碍及由血栓素形成的支气管哮喘的药物。它是由水不溶性的奥扎格雷与鸟氨酸在水中反应后，经浓缩干燥或加不溶性有机溶剂析晶或冷冻干燥后得到，它由奥扎格雷鸟氨酸盐制成的用于静脉给药的输液剂及可加至５％葡萄糖注射或０．９％氯化钠注射液中应用的注射液、溶媒结晶分装粉针及冷冻干燥粉针。本发明专利技术形成的鸟氨酸盐较钠盐在水中的溶解度大并提高了奥扎格雷的稳定性。形成的鸟氨酸盐制成注射剂时，ｐＨ值更接近人体ｐＨ。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种奥扎格雷鸟氨酸盐及由其制成的注射剂型。
技术介绍
咪唑衍生物的奥扎格雷(化学名(E)-3--2-丙烯酸盐)是作为COX合成酶抑制剂被研究开发的药剂，用于蛛网膜下出血后的脑血管痉挛及其伴随性脑缺血症状和脑血栓症(急性期)伴随的运动障碍的改善。目前应用奥扎格雷注射剂是在制备注射剂时通过向其中加入氢氧化钠使奥扎格雷溶解制得。而pH调成碱性的奥扎格雷钠盐水溶液，通常由于在玻璃容器中长期保存生成不溶性异物，无法长期保存。同时奥扎格雷钠盐在酸性水溶液中溶解度低，且在中性-酸性的pH时易产生分解。专利平8-92102号公报记载二磷酸注射液中通过添加、配合有机酸缓冲剂，提高热稳定性，成功抑制不溶性异物的产生。日本专利平8-92102记载作为等张剂添加的D-甘露醇、甘油等的多元醇不仅有等张化的作用，而且有抑制不溶性微粒产生的效果。但是奥扎格雷注射液在保存中抑制不溶性异物产生的方法至今还完全未被找到。本专利技术的目的是制备一种奥扎格雷鸟氨酸盐，一方面可以提高奥扎格雷在水中的溶解度，使其在较低的pH条件下即可达到制剂所需的浓度，从而使其以注射液的形式长期保存，也可以抑制注射液中的不溶性异物的形成；另一方面可以使奥扎格雷在溶液状态下不发生降解。
技术实现思路
本专利技术的奥扎格雷鸟氨酸盐的通常制法是将奥扎格雷混悬于水中，然后加入等摩尔的鸟氨酸，在室温下搅拌溶解后，通过浓缩、冻干及加有机溶剂的方法得到。本专利技术还提供了一种奥扎格雷鸟氨酸盐水针注射剂，其特征在于，它由上述的奥扎格雷鸟氨酸盐水溶性盐与水形成的水溶液制得的水针剂，以及其经冷冻干燥和制成的粉针剂型。上述的水溶液可以是奥扎格雷鸟氨酸盐与有机酸在水中反应而直接形成的奥扎格雷鸟氨酸盐水溶性盐的水溶液，也可以是在获得奥扎格雷鸟氨酸盐水溶液性盐后再将其溶于水中而形成的水溶液。在由本专利技术的奥扎格雷鸟氨酸盐水溶性盐形成的水溶液中在常温下贮存不析出固体，而且成份依然稳定。本专利技术的注射液在pH5以上，例如pH5-12的范围内，最好在pH5-9的范围内。本专利技术的优点是1、形成的鸟氨酸盐较钠盐在水中的溶解度大并提高了奥扎格雷的稳定性。2、形成的鸟氨酸盐制成注射剂时，pH值更接近人体pH。具体实施例方式具体实施方式下面举出实施例进一步解释本专利技术，但不受这些实例的限制。实施例1将0.01mol奥扎格雷，0.01mol鸟氨酸和30ml水加入一个100ml玻璃瓶中，在室温下搅拌10分钟，原料迅速溶解，所得溶液为无色透明，用pH计测得溶液的pH值为6。将所得盐溶液在减压下浓缩，然后移至平皿中于干燥器中放置，使其挥去水分后变成透明玻璃状固体，再继续放置让水分完全挥发，逐渐变为白色固体。该产品即为本专利技术的奥扎格雷鸟氨酸盐。往该固体中加入30ml水用玻璃棒搅拌，10秒之内，固体即全部溶解。元素分析结果C60.29％，H6.57％，N15.61％，O17.65％；理论值C60.155％，H6.731％，N15.589％，O17.807％实施例2奥扎格雷鸟氨酸盐注射液处方奥扎格雷鸟氨酸盐(以奥扎格雷计) 20g鸟氨酸或盐酸调pH6-9注射用水1000ml制法取奥扎格雷鸟氨酸盐加注射用水溶解，加鸟氨酸或盐酸调pH值至6-9，加针用碳，室温搅拌10分钟，过滤除碳，用注射用水稀释至预定浓度，过0.2μm微孔滤膜除菌，在无菌条件下装入安瓶熔封，1ml/支，既得水针剂。实施例3注射用奥扎格雷鸟氨酸盐处方奥扎格雷鸟氨酸盐(以奥扎格雷计) 40g鸟氨酸或盐酸调pH6-9甘露醇 5g注射用水1000ml制法取奥扎格雷鸟氨酸盐，甘露醇加注射用水溶解，加鸟氨酸或盐酸调pH值至6-9，加针用碳室温搅拌10分钟，过滤除碳，预定浓度用注射用水稀释，过0.2μm微孔滤膜除菌，在无菌条件下装入管制瓶中，1ml/支，半压塞，-40℃条件下预冻3小时，然后按3-5℃/h升温至35℃，保温2小时，压塞，取出扎铝盖，即得本专利技术的粉针注射剂。临用前加入输液中即可使用。实施例4注射用奥扎格雷鸟氨酸盐处方奥扎格雷鸟氨酸盐(以奥扎格雷计) 80g鸟氨酸或盐酸调pH6-9右旋糖苷-20或40 5g注射用水1000ml制法取奥扎格雷鸟氨酸盐，右旋糖苷-20或40加注射用水溶解，加鸟氨酸或盐酸调pH值至6-9，加针用碳室温搅拌10分钟，过滤除碳，预定浓度用注射用水稀释，过0.2μm微孔滤膜除菌，在无菌条件下装入管制瓶中，1ml/支，半压塞，-40℃条件下预冻3小时，然后按3-5℃/h升温至35℃，保温2小时，压塞，取出扎铝盖，即得本专利技术的粉针注射剂。临用前加入输液中即可使用。实施例5注射用奥扎格雷鸟氨酸盐处方奥扎格雷鸟氨酸盐(以奥扎格雷计) 80g鸟氨酸或盐酸调pH6-9甘露醇 2.5g右旋糖苷-20或40 2.5g注射用水1000ml制法取奥扎格雷鸟氨酸盐，甘露醇及右旋糖苷-20或40加注射用水溶解，加鸟氨酸或盐酸调pH值6-9，加针用碳室温搅拌10分钟，过滤除碳，预定浓度用注射用水稀释，过0.2μm微孔滤膜除菌，在无菌条件下装入管制瓶中，1ml/支，半压塞，-40℃条件下预冻3小时，然后按3-5℃/h升温至35℃，保温2小时，压塞，取出扎铝盖，即得本专利技术的粉针注射剂。临用前加入输液中即可使用。实施例6注射用奥扎格雷鸟氨酸盐处方奥扎格雷鸟氨酸盐(以奥扎格雷计) 40g甘露醇 200g鸟氨酸或酒石酸调pH 6-9制法在无菌状态下取奥扎格雷鸟氨酸盐，甘露醇及鸟氨酸或酒石酸混匀，分装于管制瓶中，40mg/支，压塞，扎铝盖，即得本专利技术的粉针注射剂。临用前加入输液中即可使用。实施例7奥扎格雷鸟氨酸盐氯化钠注射液处方奥扎格雷鸟氨酸盐(以奥扎格雷计) 40g鸟氨酸或盐酸调pH6-9氯化钠 9g注射用水100000ml制法取奥扎格雷鸟氨酸盐加注射用水溶解，加鸟氨酸或盐酸调pH值至6-9，加针用碳室温搅拌10分钟，过滤除碳，另取处方量氯化钠加注射用水适量溶解后，加1％针用碳，80℃搅拌30分钟，反复过滤至澄清，将其与奥扎格雷鸟氨酸盐溶液混合，加注射用水稀释至全量，过0.2μm微孔滤膜除菌，在无菌条件下装入输液瓶中，100ml/瓶，115℃灭菌30分钟既得静注输液剂。实施例8奥扎格雷钠盐与奥扎格雷鸟氨酸盐溶解度比较 实施例9奥扎格雷钠盐与奥扎格雷鸟氨酸盐溶解液稳定性比较(温度40℃，6个月，初始含量100％) 。权利要求1.奥扎格雷鸟氨酸盐，其特征在于它是由奥扎格雷与鸟氨酸反应而成。2.根据权力要求1所述的奥扎格雷鸟氨酸盐，其特征在于是由水不溶性的奥扎格雷与鸟氨酸在水中反应后，经浓缩干燥或加不溶性有机溶剂析晶或冷冻干燥后得到。3.根据权力要求1所述的奥扎格雷鸟氨酸盐，其特征在于所述的鸟氨酸可以是DL-鸟氨酸或L-鸟氨酸。4.奥扎格雷鸟氨酸盐的注射剂型，其特征在于它是由奥扎格雷鸟氨酸盐制成的用于静脉给药的输液剂及可加至50％葡萄糖注射或0.9％氯化钠注射液中应用的注射液、溶媒结晶分装粉针及冷冻干燥粉针。5.根据权利要求4所述的奥扎格雷鸟氨酸盐的注射剂型，其特征在于所述的溶液型注射液或冻干法制备的注射用无菌粉末中含有pH调节剂及添加剂。6.根据权利要求3所述奥扎格雷鸟氨酸盐的注射剂型，其特征在于其pH值为6～1本文档来自技高网...
【技术保护点】
奥扎格雷鸟氨酸盐，其特征在于：它是由奥扎格雷与鸟氨酸反应而成。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：王东凯，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：89[中国|沈阳]
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