桂利嗪水溶性盐及其注射剂型制造技术

本发明专利技术是一种桂利嗪水溶性盐及其注射剂型，它具有水溶性好，药物直接进入血液的特点。它由桂利嗪与医药上允许的无机酸、有机酸中的任一种或二者以上以１∶１摩尔反应而成。由桂利嗪水溶性盐制成的注射用无菌粉末，无菌粉末包括冻干制剂或溶液型注射液，注射剂含有相当于桂利嗪５～６０ｍｇ的桂利嗪水溶性盐，以１，２－丙二醇为助溶剂，水为溶剂，盐酸为ｐＨ调节剂，调节ｐＨ为２．５。本发明专利技术能迅速发挥治疗作用，又不影响进入血脑屏障，在见效快和用量省两方面都起更显著的效果。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种桂利嗪水溶性盐及由其水溶性盐制成的注射剂型。
技术介绍
桂利嗪(midronal)系哌嗪类钙拮抗剂。本品为哌嗪类钙通道拮抗剂，可阻止血管平滑肌的钙内流，引起血管扩张而改善脑循环及冠脉循环，特别对脑血管有一定的选择作用，对周围血管也有扩张作用。对组胺、5-羟色胺、缓激肽、肾上腺素、去甲肾上腺素、血管紧张素等缩血管物质具有拮抗作用。本品能抑制磷酸二脂酶，阻止cAMP分解成无活性的5′-AMP，从而增加细胞内的cAMP浓度，抑制组胺、5-羟色胺，缓激肽等多种生物活性物质的释放，对补体C4的活化也有抑制作用。用于脑血栓形成、脑栓塞、脑动脉硬化、脑出血恢复期、蛛网膜下腔出血恢复期、脑外伤后遗症、内耳眩晕症、冠状动脉硬化及由于末梢循环不良引起的疾病等治疗。近年来有关文献报道，本品可用于慢性荨麻疹，老年性皮肤瘙痒等过敏性皮肤病。目前本品已有的上市剂型为片剂、胶囊，生物利用度较低。正在开发的剂型有注射剂。但因本品在水中溶解度很低，在制备注射剂时不得不采用特殊的手段。目前常采用的方法有两种，一种是在制备时加入表面活性剂Tween-80，通过增溶来达到满足临床应的目的，但仍难保证在加入输液中时不析出；另外Tween-80在用于静脉注射给药时有一定的安全性问题。同时含量测定时也会遇到诸多问题。另一种方法是采用羟丙基β-环糊精包合的方法，但此方法制备的注射剂存在辅料用量过大和安全性隐患的问题，虽然羟丙基β-环糊精(levonorgestrel)具有良好的水溶性和增溶效果，但FDA到目前为止仅批准了伊曲康唑注射液以及左炔诺孕酮长效皮下植入剂(Jadelle Implants)使用羟丙基β-环糊精。使用羟丙基β-环糊精制成的粉针剂，在处方中没有添加乙醇、丙二醇等混合溶剂，对血管的刺激性有明显的改善，这是使用该辅料独特的优点。但正是由于大量使用羟丙基β-环糊精，我们对其增溶机理、体内外的存在形式以及药物和辅料的体内代谢行为尚不清楚，虽然现有的动物的药理毒理试验及文献资料表明，该辅料安全性基本可以保证，但对不同的药物，其适应证、用法用量、治疗时间和周期不同，就现有的申报资料难以证明在临床治疗过程中的安全性。处方中使用大量的羟丙基β-环糊精为增溶剂，增溶机理可能是药物通过氢键或分子间作用力与羟丙基β环糊精形成包合物，或药物与辅料以分子间弱键结合形成配位化合物(超分子化合物)，致使药物的溶解性大为改变。但对某些适应症的药物如中枢神经系统的药物是否因为溶解性的改变而影响药物穿过血脑屏障，改变药物的体内分布，进而影响治疗效果。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种可直接用于静脉给药的桂利嗪水溶性盐的注射剂型。这种盐及其注射剂型对不能以口服药的病人也能使用。本专利技术人考虑到，由于桂利嗪在其分子结构中具有二个氮，显极弱的碱性，因此有可能使一摩尔的桂利嗪与等当量的各种强酸反应，即可使其变成可溶性盐。这里所说的等当量是相对于有机酸中剩余羧基而言的。而且，由于注射时药物直接进入血液，因此既能迅速发挥治疗作用，又能充分被生物机体吸收，在见效快和用量省两方面都远优于现有的桂利嗪口服剂型。从而，本专利技术提供一种桂利嗪水溶性盐，其特征在于，它由桂利嗪与医药上允许的无机酸、有机酸中的任一种或二者反应而成。本专利技术中所说的酸要作适当选择，它必须是医药上允许的无机酸、有机酸，而且它要能与桂利嗪生成具有足够水溶性的盐，同时其形成的水溶液的PH要适中，这样就可保证所含的桂利嗪不受破坏。另外，所形成的盐还要在水溶液中易于释出桂利嗪，以保证它能迅速而充分地发挥药效。所说有机酸的较佳例子有甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、乳酸、羟基丁酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、马来酸、富马酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、奈磺酸、三烯磺酸、琥珀酸、樟脑磺酸、牛磺酸。也可以是它们中任何2种以上的混合物。所说的无机酸有盐酸、硫酸、磷酸、硝酸或氢溴酸。另外，本专利技术还提供了一种桂利嗪水针注射剂，其特征在于，它由上述的桂利嗪水溶性盐与水形成的水溶液制得的水针剂，以及其经冷冻干燥和制成的粉针剂型。上述的水溶液可以是桂利嗪与有机酸在水中反应而直接形成的桂利嗪水溶性盐的水溶液，也可以是在获得桂利嗪水溶液性盐后再将其溶于水中而形成的水溶液。在由本专利技术的桂利嗪水溶性盐形成的水溶液中，在常温下贮存不析出固体，而且成份依然稳定。通常须用生理盐水配成适当浓度与适当体积的注射剂型。然而根据本专利技术，优选是将经反应生成的桂利嗪水溶性盐的水溶液冻干并制成粉针剂，这样从贮存、运输及使用等几方面都有更大的好处，临用前只要注入规定量的水，摇溶后即可用于注射或加入静脉输液中使用。也可以将形成的盐加入聚乙二醇400或丙二醇及注射用水制成注射液。与现有技术的桂利嗪口服剂相比，本专利技术的有益效果是药物的水溶性好，并且由于药物直接进入血液，因此既能迅速发挥治疗作用，又不影响进入血脑屏障，在见效快和用量省两方面都起更显著的效果。具体实施方式下面举出实施例进一步解释本专利技术，但不受这些实例的限制。实施例1将0.01mol桂利嗪，0.01mol乳酸和30ml水加入一个100ml玻璃瓶中，在室温下搅拌10分钟原料迅速溶解，所得溶液为无色透明，用pH计测得溶液的pH值为3.8。将所得盐溶液在减压下浓缩，然后移至平皿中于干燥器中放置，让其挥去水分，去水分后变成透明玻璃状固体，再继续放置让水分完全挥发，逐渐变为白色固体，所获产品重4.2。该产品即为本专利技术的桂利嗪的水溶性盐。往该固体中加入30ml水用玻璃棒搅拌，一分钟之内，固体即全部溶解。溶液按预定溶度用水稀释，经除菌过滤，在无菌条件下装入安瓶熔封，既得水针剂；另按预定剂量分装于玻璃瓶中冻干，即获得本专利技术的粉针注射剂。临用前加入预定量的水，摇溶后即可使用。实施例2将0.01mol桂利嗪，0.005mol甲磺酸和30ml水加入一个100ml玻璃瓶中，在室温下搅拌10分钟原料迅速溶解，所得溶液为无色透明，用pH计测得溶液的pH值为4.0。将所得盐溶液在减压下浓缩，然后移至平皿中于干燥器中放置，让其挥去水分，去水分后变成透明玻璃状固体，再继续放置让水分完全挥发，逐渐变为白色固体，所获产品重约3.8。该产品即为本专利技术的桂利嗪的性盐。往该固体中加入30ml水用玻璃棒搅拌，一分钟之内，固体即全部溶解。溶液按预定溶度用水稀释，经除菌过滤，在无菌条件下装入安瓶熔封，既得水针剂；另按预定剂量分装于玻璃平中冻干，即获得本专利技术的粉针注射剂。临用前加入预定量的水，摇溶后即可使用。实施例3将0.01mol桂利嗪，0.005mol盐酸和30ml水加入一个100ml玻璃瓶中，在室温下搅拌10分钟原料迅速溶解，所得溶液为无色透明，用pH计测得溶液的pH值为2.5。将所得盐溶液在减压下浓缩，然后移至平皿中于干燥器中放置，让其挥去水分，去水分后变成透明玻璃状固体，再继续放置让水分完全挥发，逐渐变为白色固体，所获产品重3.5。该产品即为本专利技术的桂利嗪的水溶性盐。往该固体中加入30ml水用玻璃棒搅拌，一分钟之内，固体即全部溶解。溶液按预定溶度用水稀释，经除菌过滤，在无菌条件下装入安瓶熔封，既得水针剂；另按预定剂量分装于玻璃瓶中冻干，即获得本专利技术的粉针注射剂。临用前加入预定量的水，摇溶后即可使用。实施例4处方盐酸桂利嗪(以桂利嗪计) 本文档来自技高网...

【技术保护点】
桂利嗪水溶性盐，其特征在于：它由桂利嗪与医药上允许的无机酸、有机酸中的任一种或二者以上以１∶１摩尔反应而成。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：王东凯，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：89[中国|沈阳]