调控JAK激酶的喹唑啉衍生物和其使用方法技术

本发明专利技术提供用于治疗JAK激酶介导的疾病(包括JAK2激酶-、JAK3激酶-或TYK2激酶-介导的疾病)的喹唑啉化合物。本发明专利技术还提供含有该化合物的药物组合物以及使用该化合物和组合物的方法。

【技术实现步骤摘要】
相关申请本申请是申请日为2010年2月26日，申请号为201080016601.1，名称为“调控JAK激酶的喹唑啉衍生物和其使用方法”的中国专利技术专利申请的分案申请。本申请要求2009年2月27日提交的美国临时申请No.61/156,447、2010年1月11日提交的美国临时申请No.61/294,083和2010年1月13日提交的美国临时申请No.61/294,490的优先权。在此引入上述相关申请的全部公开内容作为参考。
本专利技术提供作为JAK激酶的调控剂的化合物、含有所述化合物的组合物及其使用方法。本专利技术提供的化合物适用于治疗、预防或改善与JAK(包括JAK2、JAK3或TYK2激酶)有关的疾病或紊乱，或者与所述疾病或紊乱有关的一种或多种症状。本专利技术提供还治疗癌症的方法，包括血液传播和实体肿瘤。
技术介绍
JAK激酶家族是细胞质蛋白激酶家族，包括成员JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。补充JAK激酶的生长因子或细胞因子受体包括干扰素受体、白细胞介素受体(细胞因子IL-2～IL-7、IL-9～IL-13、IL-15、IL-23的受体)、各种激素受体(促红细胞生成素(EPO)受体、血小板生成素(TPO)受体、瘦素受体、胰岛素受体、催乳素(PRL)受体、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)受体和生长激素受体)、受体蛋白酪氨酸激酶(如EGFR和PDGFR)以及其他生长因子的受体(如白血病抑制因子(LIF)、抑瘤素M(OSM)、IFNα/β/γ、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、睫状神经营养因子(CNTF)、心肌营养素-1(CT-1)(参见，Rane，S.G.和ReddyE.P.，Oncogene200019，5662-5679)。磷酸化的受体用作含有与JAK(如STAT转录因子家族、激酶Src家族、MAP激酶，PI3激酶和蛋白酪氨酸磷酸酶)相互作用的信号分子的其他SH-2结构域的对接位点(Rane，S.G.和ReddyE.P.，Oncogene200019，5662-5679)。潜在的细胞质转录因子STAT是JAK的最充分表征的下游底物。STAT蛋白经由其SH2结构域与磷酸化的细胞因子受体结合，而由JAK磷酸化，从而导致它们的二聚和释放并最终移位到细胞核，在那里活化基因转录。迄今已确定的STAT的各个成员是STATl、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5(包括STAT5a和STAT5b)和STAT6。由于JAK激酶可以通过这种受体发挥重要的信号作用，因此脂肪代谢的紊乱、生长紊乱和免疫系统的紊乱都是潜在的治疗靶点。JAK激酶和JAK2突变牵涉到骨髓增生紊乱、癌症(包括血液传播和实体肿瘤)。示例性紊乱包括慢性粒细胞白血病(CML)、真性红细胞增多症(PV)、原发性血小板增多症(ET)、原发性骨髓纤维化(PMF)、慢性嗜酸性粒细胞白血病(CEL)、慢性粒细胞白血病(CMML)和全身性肥大细胞增多症(SM)。骨髓增生紊乱被认为起因于JAK对本身的增益功能突变或起因于癌蛋白BCR-ABL的活化，特别活化JAK2途径。一些文献报告描述了JAK2突变在各种紊乱中的作用。参见，Samanta等人，CancerRes2006，66(13)，6468-6472，Sawyers等人，Cell，1992，70，901-910，TefferiN.EngJ.Med.(2007)356(5)：444-445，Baxter等人，Lancet(2005)365：1054-1056，Levine等人，Blood(2006)，Jones等人，Blood(2005)106：2162-2168)107：4139-4141，Campbell等人，Blood(2006)107(5)：2098-2100，Scott等人，NEngJMed2007356(5)：459-468，Mercher等人，Blood(2006)108(8)：2770-2778，Lacronique等人，Science(1997)278：1309-1312，Lacronique等人，Blood(2000)95：2535-2540，GriesingerF.等人，GenesChromosomesCancer(2005)44：329-333，Bousquet等人，Oncogene(2005)24：7248-7252，Schwaller等人，Mol.Cell.20006,693-704，Zhao等人，EMBO200221(9)，2159-2167。文献表明，JAK也可作为前列腺癌的靶点，包括雄激素抵抗型前列腺癌。参见，Barton等人，Mol.Canc.Ther.20043(1)，11-20，Blume-Jensen等人，Nature(2001)411(6835)：355-356和BrombergJClinInvest.(2002)109(9)：1139-1142，RaneOncogene(2000)19(49)：5662-5679。JAK作为细胞因子信号途径的主要介导体被认为是炎症和移植排斥的治疗靶点。参见，Borie等人，Transplantation(2005)79(7)：791-801和Milici等人，ArthritisResearch(2008)10(R14)：l-9。鉴于多种疾病的JAK信号失调，因而许多小分子的JAK抑制剂目前正在研发。临床前研发的化合物的例子包括TG101209(TargeGen)，正在临床研究中调查的化合物的例子包括INCBO18424(Incyte)、XL019(Exelixis)和TG101348(TargeGen)。参见，Pardanani等人，Leukemia2007，21：1658-1668；和Pardanai，A.Leukemia200822：23-20。然而，持续需要提供在JAK信号途径中用作酶抑制剂的新类别的化合物。专利技术概述本专利技术提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中R1和R2选自下面的(i)、(ii)、(iii)、(iv)和(v)：(i)R1和R2一起形成＝O、＝S、＝NR9或＝CR10R11；(ii)R1和R2都是-OR8，或R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成二氧杂环烷基；(iii)R1是氢或卤素；和R2是卤素；(iv)R1是烷基、烯基、炔基、环烷基或芳基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基或芳基任选地被一个或多个取代基所取代，在一个实施方案中，被1～4个取代基所取代，在一个实施方案中，被1～3个取代基所取代，在一个实施方案中，被1、2或3个取代基所取代，所述取代基选自卤素本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物，具有式(VII)：或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中R3是氢、卤素、烷基、氰基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、羟基或烷氧基；每个R6独立地选自卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、‑RxOR18、‑RxNR19R20和‑RxS(O)qRv；每个R7独立地是卤素、烷基、卤代烷基或‑RxORw；R18是氢、烷基、卤代烷基、羟基C2‑6烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳基烷基；其中R18任选地被1～3个基团Q1所取代，每个Q1独立地选自烷基、羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、芳氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基磺酰基、羧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤代芳基和氨基；R19和R20按下述选择：(i)R19和R20每一个独立地是氢或烷基；或(ii)R19和R20与它们所连接的氮原子一起形成任选地被1～2个基团所取代的杂环基或杂芳基，所述的每个基团独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、羟基和烷氧基；每个Rx独立地是亚烷基或直接键；Rv是氢、烷基、烯基或炔基；Rw独立地是氢、烷基、烯基、炔基或卤代烷基；n是0‑4；p是0‑5；和每个q独立地是0、1或2。...

【技术特征摘要】
2009.02.27 US 61/156,447;2010.01.11 US 61/294,083;1.一种化合物，具有式(VII)：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中
R3是氢、卤素、烷基、氰基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、羟基或烷氧基；
每个R6独立地选自卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、-RxOR18、-RxNR19R20和-RxS
(O)qRv；
每个R7独立地是卤素、烷基、卤代烷基或-RxORw；
R18是氢、烷基、卤代烷基、羟基C2-6烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环
基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳基烷基；其中R18任选地被1～3个基团Q1所取代，每个Q1独立地选自烷基、羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、芳氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基
磺酰基、羧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤代芳基和氨基；
R19和R20按下述选择：
(i)R19和R20每一个独立地是氢或烷基；或
(ii)R19和R20与它们所连接的氮原子一起形成任选地被1～2个基团所取代的杂环基或
杂芳基，所述的每个基团独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、羟基和烷氧基；
每个Rx独立地是亚烷基或直接键；
Rv是氢、烷基、烯基或炔基；
Rw独立地是氢、烷基、烯基、炔基或卤代烷基；
n是0-4；
p是0-5；和
每个q独立地是0、1或2。
2.一种化合物，具有式(VIII)：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中
R3是氢、卤素、烷基、氰基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、羟基或烷氧基；
每个R6独立地选自卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、-RxOR18、-RxNR19R20和-RxS
(O)qRv；
每个R7独立地是卤素、烷基、卤代烷基或-RxORw；
R18是氢、烷基、卤代烷基、羟基C2-6烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环
基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳基烷基；其中R18任选地被1～3个基团Q1所取代，每个Q1独立地选自烷基、羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、芳氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基
磺酰基、羧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤代芳基和氨基；
R19和R20按下述选择：
(i)R19和R20每一个独立地是氢或烷基；或
(ii)R19和R20与它们所连接的氮原子一起形成任选地被1～2个基团所取代的杂环基或
杂芳基，所述的每个基团独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、羟基和烷氧基；
每个Rx独立地是亚烷基或直接键；
Rv是氢、烷基、烯基或炔基；
Rw独立地是氢、烷基、烯基、炔基或卤代烷基；
n是0-4；
p是0-5；和
每个q独立地是0、1或2。
3.一种化合物，具有式(IX)：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中
R3是氢、卤素、烷基、氰基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、羟基或烷氧基；
每个R6独立地选自...

【专利技术属性】
技术研发人员：桑尼·亚伯拉罕，晁琪，迈克尔·J·哈德，马克·W·霍拉迪，刚·刘，爱德华多·塞缇，
申请(专利权)人：埃姆比特生物科学公司，
类型：发明
国别省市：美国;US