鸢尾黄素电子等排体及其制法和用途制造技术

一类鸢尾黄素的电子等排体，它们具有如下结构通式：其中Ｘ为Ｏ或ＮＨ，它对癌细胞有抑制作用，可以用于制备抗肿瘤药物，本发明专利技术公开了其制法。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一类鸢尾黄素的电子等排体及其制法以及它们在制备抗肿瘤药物中的应用。
技术介绍
鸢尾黄素是中药材射干的主要活性成分，具有如下结构 射干是鸢尾科射干属植物射干的干燥根茎，具有清热解毒、利咽消痰的功效，主要用于咽喉肺痈、痰咳气喘等症，为治疗喉痹咽痛之要药。由于鸢尾黄素具有雌激素样作用，因而当鸢尾黄素与雌激素同时作用于靶器官时，二者竞争结合雌激素受体，从而减轻雌激素的促细胞增殖作用，降低与雌激素有关的癌症发病危险。同时鸢尾黄素对非雌激素依赖性肿瘤也有一定程度的抑制作用，如鸢尾黄素对HL-60细胞(白血病细胞)有很强的抑制作用。鸢尾黄素对BGC细胞(人体胃腺癌细胞)的增殖也有一定程度的抑制作用。Thelen P et al.的动物实验表明，鸢尾黄素有明显的抑制肿瘤的作用，发现其可以作为预防和治疗人的前列腺癌的药物。Saratikov，A.S.et al.的研究表明，鸢尾黄素等多羟基化合物能抑制肝细胞的坏死，阻止肝内脂肪和蛋白质的失衡，使转氨酶和谷氨酰基转移酶的活性正常化，防止了肝纤维化的发展，起到保护肝脏、恢复肝功能的作用。用叔丁基过氧化氢作用于老鼠的肝细胞，然后服用鸢尾黄素，发现鸢尾黄素能保护老鼠免受叔丁基过氧化氢诱导的肝癌细胞的侵害。细胞内的活性氧是造成细胞癌变的因素之一，鸢尾黄素一方面能清除活性氧，另一方面能增加过氧化物歧化酶、过氧化氢酶和谷光甘肽过氧化酶的活性和它们的蛋白质水平，增强了细胞清除活性氧的能力。鸢尾黄素还具有很好抗肝纤维化的作用。
技术实现思路
本专利技术的目的在于以鸢尾黄素为先导物，按药物设计的一些基本原理合成一系列鸢尾黄素的电子等排体，在深入研究构效关系的基础上，发现活性更高、毒副作用更低的新药，并提供鸢尾黄素电子等排体的制法。本专利技术的技术方案如下一类鸢尾黄素的电子等排体，它们具有如下结构通式 式II中，当X为O时(化合物III取代异黄酮)R1＝H、R2＝R、R3＝CHO和R4＝OR，则R5＝R、NO2、CHO、CN、NR2、F或CH2OH；R1＝H、R2＝R、R3＝CN和R4＝OR，则R5＝R、NO2、CHO或CN；R1＝H、R2＝R、R3＝NO2和R4＝OR，则R5＝NO2、CHO或CNR1＝H、R2＝R、R3＝CH2OH和R4＝OR，则R5＝R、NO2、NR2、Cl、Br、CHO、CH2OH或CN；R1＝H、R2＝R、R3＝NR2和R4＝OR，则R5＝R；R1＝H、R2＝R、R3＝Cl和R4＝OR，则R5＝R、CHO或CN；R1＝H、R2＝R、R3＝Br和R4＝OR，则R5＝R、CH2OH或CN；R1＝H、R2＝R、R3＝F和R4＝OH，则R5＝R、CH2OH或CN；R1＝CHO、R2＝R、R3＝R和R4＝OR，则R5＝R、NO2、CHO、CN、NR2、F或CH2OH；R1＝CN、R2＝R、R3＝R和R4＝OR，则R5＝R、NO2、CHO或CN；R1＝NO2、R2＝R、R3＝R和R4＝OR，则R5＝NO2、CHO或CN；R1＝CH2OH、R2＝R、R3＝R和R4＝OR，则R5＝H、NO2、NR2、CHO、Cl、Br、CH2OH或CN；R1＝NR2、R2＝R、R3＝R和R4＝OR，则R5＝R；R1＝Cl、R2＝R、R3＝R和R4＝OR，则R5＝R、CHO或CN；R1＝Br、R2＝R、R3＝R和R4＝OR，则R5＝R、CH2OH或CN；R1＝F、R2＝R、R3＝R和R4＝OR，则R5＝R、CH2OH或CN； 所述的R＝H、CH3或C2H5。式II中，当X为NH时(化合物V取代-4-喹啉酮)R1和R3＝Br、R2＝OR和R5＝R，则R4＝NO2、NR2、F、Cl、Br或OCH3；R1和R3＝H、R2＝OR或OCH3和R4＝OR，则R5＝NO2、NR2、F、Cl或Br；所述的R＝H、CH3或C2H5。一种制备鸢尾黄素电子等排体取代异黄酮(化合物III)的方法，它基本上由下列步骤组成步骤1.将4-甲基-3-R3-5-R1-苯酚和4-羟基-3-R5-苯乙腈溶于无水Et2O中(物质的量之比4-甲基-3-R3-5-R1-苯酚∶4-羟基-3-R5-苯乙腈＝1∶1)，冰浴及搅拌下通入干燥的HCl气体，反应24h，得到3-甲基-2-R3-4-R1-6，4’-二羟基脱氧苯偶姻和3-甲基-2-R1-4-R3-6，4’-二羟基脱氧苯偶姻， 步骤2.将3-甲基-2-R3-4-R1-6，4’-二羟基脱氧苯偶姻和3-甲基-2-R1-4-R3-6，4’-二羟基脱氧苯偶姻通过硅胶柱进行柱层析，分离出3-甲基-2-R3-4-R1-6，4’-二羟基脱氧苯偶姻，步骤3.将3-甲基-2-R3-4-R1-6，4’-二羟基脱氧苯偶姻溶于无水DMF中，慢慢滴加BF3·Et2O，升温至40～60℃，滴入CH3SO2Cl的DMF溶液，三物质的物质的量之比为3-甲基-2-R3-4-R1-6，4’-二羟基脱氧苯偶姻∶BF3·Et2O∶CH3SO2Cl＝1∶3∶2～1∶10∶6，升温至60～90℃，反应1h，生成鸢尾黄素电子等排体化合物III 一种一种制备鸢尾黄素电子等排体取代4-喹啉酮(化合物V)的方法，它基本上由下列步骤组成步骤1.将3-R3-4-R2-5-R1-苯胺溶于无水乙醇中，加入2-(4’-R4-3’-R5-苯基)-甲酰基乙酸乙酯，3-R3-4-R2-5-R1-苯胺与2-(4’-R4-3’-R5-苯基)-甲酰基乙酸乙酯的物质的量之比为3-R3-4-R2-5-R1-苯胺∶2-(4’-R4-3’-R5-苯基)-甲酰基乙酸乙酯＝1∶1～1∶2，在室温下搅拌5～24h，得化合物IV 步骤2.将步骤1得到的化合物IV在多聚磷酸(PPA)存在下加热到80～150℃间，得到取代4-喹啉酮(化合物V) 实验证明，鸢尾黄素电子等排体对S180、EAC和HepA细胞有抑制作用，对5种人癌细胞有抑制作用，因此它们能用于制备抗肿瘤的药物。具体实施例方式通过以下实施例进一步详细说明本专利技术，但应注意本专利技术的范围并不受这些实施例的任何限制。实施例16-甲基-5-硝基-4’-羟基异黄酮(15)和6-甲基-7-硝基-4’-羟基异黄酮(16)的制备A5-甲基-4-硝基-2，4’-二羟基脱氧苯偶姻和3-甲基-2-硝基-6，4’-二羟基脱氧苯偶姻的制备将300mg 3-甲基-2-硝基苯酚于50mL三口瓶中，加入8mL无水乙醚，266mg对羟基苯乙腈，溶解，在冰浴冷却下通入干燥的HCl，反应24h，有淡黄色固体析出，抽滤，用少量乙醚洗涤固体，转移至一圆底烧瓶中，加入5mL水，加热回流1h，在加热过程中，沉淀慢慢溶解，然后又出现沉淀，过滤，得一浅黄色沉淀，过硅胶柱得两个组分 5-甲基-4-硝基-2，4’-二羟基脱氧苯偶姻(246mg)，收率43％。Mp 227-228℃；ESI-MS287.0820(calc.287.0815)；IR(KBr)cm-11675(C＝O)，3585(OH)；1H NMR(DMSO-d6)δppm2.64(s，3H)，4.14(s，2H)，6.61(d，2H)，6.89(d，2H)，7.65(s，1H)，7.75(s，1H)，9.83(s，1H)，10.51(s，1H)。3-甲基-2-硝基-6，4’-二羟基脱氧苯偶姻(17本文档来自技高网...

【技术保护点】
一类鸢尾黄素的电子等排体，其特征是它们具有如下结构通式：＊＊＊Ⅱ式Ⅱ中，当Ｘ为Ｏ时为取代异黄酮，其中：Ｒ↑［１］＝Ｈ、Ｒ↑［２］＝Ｒ、Ｒ↑［３］＝ＣＨＯ和Ｒ↑［４］＝ＯＲ，则Ｒ↑［５］＝Ｒ、ＮＯ↓［２］、ＣＨＯ、ＣＮ、ＮＲ↓［２］、Ｆ或ＣＨ↓［２］ＯＨ；Ｒ↑［１］＝Ｈ、Ｒ↑［２］＝Ｒ、Ｒ↑［３］＝ＣＮ和Ｒ↑［４］＝ＯＲ，则Ｒ↑［５］＝Ｒ、ＮＯ↓［２］、ＣＨＯ或ＣＮ；Ｒ↑［１］＝Ｈ、Ｒ↑［２］＝Ｒ、Ｒ↑［３］＝ＮＯ↓［２］和Ｒ↑［４］＝ＯＲ，则Ｒ↑［５］＝ＮＯ↓［２］、ＣＨＯ或ＣＮＲ↑［１］＝Ｈ、Ｒ↑［２］＝Ｒ、Ｒ↑［３］＝ＣＨ↓［２］ＯＨ和Ｒ↑［４］＝ＯＲ，则Ｒ↑［５］＝Ｒ、ＮＯ↓［２］、ＮＲ↓［２］、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨＯ、ＣＨ↓［２］ＯＨ或ＣＮ；Ｒ↑［１］＝Ｈ、Ｒ↑［２］＝Ｒ、Ｒ↑［３］＝ＮＲ↓［２］和Ｒ↑［４］＝ＯＲ，则Ｒ↑［５］＝Ｒ；Ｒ↑［１］＝Ｈ、Ｒ↑［２］＝Ｒ、Ｒ↑［３］＝Ｃｌ和Ｒ↑［４］＝ＯＲ，则Ｒ↑［５］＝Ｒ、ＣＨＯ或ＣＮ；Ｒ↑［１］＝Ｈ、Ｒ↑［２］＝Ｒ、Ｒ↑［３］＝Ｂｒ和Ｒ↑［４］＝ＯＲ，则Ｒ↑［５］＝Ｒ、ＣＨ↓［２］ＯＨ或ＣＮ；Ｒ↑［１］＝Ｈ、Ｒ↑［２］＝Ｒ、Ｒ↑［３］＝Ｆ和Ｒ↑［４］＝ＯＨ，则Ｒ↑［５］＝Ｒ、ＣＨ↓［２］ＯＨ或ＣＮ；Ｒ↑［１］＝ＣＨＯ、Ｒ↑［２］＝Ｒ、Ｒ↑［３］＝Ｒ和Ｒ↑［４］＝ＯＲ，则Ｒ↑［５］＝Ｒ、ＮＯ↓［２］、ＣＨＯ、ＣＮ、ＮＲ↓［２］、Ｆ或ＣＨ↓［２］ＯＨ；Ｒ↑［１］＝ＣＮ、Ｒ↑［２］＝Ｒ、Ｒ↑［３］＝Ｒ和Ｒ↑［４］＝ＯＲ，则Ｒ↑［５］＝Ｒ、ＮＯ↓［２］、ＣＨＯ或ＣＮ；Ｒ↑［１］＝ＮＯ↓［２］、Ｒ↑［２］＝Ｒ、Ｒ↑［３］＝Ｒ和Ｒ↑［４］＝ＯＲ，则Ｒ↑［５］＝ＮＯ↓［２］、ＣＨＯ或ＣＮ；Ｒ↑［１］＝ＣＨ↓［２］ＯＨ、Ｒ↑［２］＝Ｒ、Ｒ↑［３］＝Ｒ和Ｒ↑［４］＝ＯＲ，则Ｒ↑［５］＝Ｈ、ＮＯ↓［２］、ＮＲ↓［２］、ＣＨＯ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ↓［２］ＯＨ或ＣＮ；Ｒ↑［１］＝ＮＲ↓［２］、Ｒ↑［２］＝Ｒ、Ｒ↑［３］＝Ｒ和Ｒ↑［４］＝ＯＲ，则Ｒ↑［５］＝Ｒ；Ｒ↑［１］＝Ｃｌ、Ｒ↑［２］＝Ｒ、Ｒ↑［３］＝Ｒ和Ｒ↑［４］＝ＯＲ，则Ｒ↑［５］＝Ｒ、ＣＨＯ或ＣＮ；Ｒ↑［１］＝Ｂｒ、Ｒ↑［２］＝Ｒ、Ｒ↑［３］＝Ｒ和Ｒ↑［４］＝ＯＲ，则Ｒ↑［５］＝Ｒ、ＣＨ↓［２］ＯＨ或ＣＮ；Ｒ↑［１］＝Ｆ、Ｒ↑［２］＝Ｒ、Ｒ↑［３］＝Ｒ和Ｒ↑［４］＝ＯＲ，则Ｒ↑［５］＝Ｒ、ＣＨ↓［２］ＯＨ或ＣＮ；所述的Ｒ＝Ｈ、...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：谭仁祥，朱海亮，肖竹平，徐琛，
申请(专利权)人：南京大学，
类型：发明
国别省市：84[]