本发明专利技术包括（２Ｓ，４Ｓ）－４－氟－１－［４－氟－β－（４－氟苯基）－Ｌ－苯基丙氨酰基］－２－吡咯烷甲腈对甲苯磺酸盐的各种无水晶体形式。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,4S)－4－氟－1－－2－吡咯烷甲腈对 ...的制作方法
本专利技术涉及氟代氰基吡咯烷化合物的具体形式，例如无水物(anhydrate)和水合物形式。更具体地讲，本专利技术涉及，4S)-4-氟-1--2-吡咯烷甲腈对甲苯磺酸盐的一种固态无水物形式。该化合物为丝氨酸蛋白酶(如二肽基肽酶)抑制剂，并可用于治疗疾病，例如代谢性疾病，如高血糖症和/或其它糖尿病。在此公开的具体形式呈现出商用药物的意想不到的有益的物理性质。
技术介绍
2002年6月26日提交并于2003年1月9日公开的WO 03/02531的国际专利申请PCT/US02/20471讨论了包括二肽基肽酶IV(DPP-IV)的丝氨酸蛋白酶以及呈现DPP IV抑制剂活性的化合物。该公开的申请(通过引用结合到本文中)公开了杂环化合物，包括，4S)4-氟-1--2-吡咯烷甲腈盐酸盐。如上述参考专利所指出的那样，，4S)-4-氟-1--2-吡咯烷甲腈盐酸盐呈现出DPP IV的抑制活性。但是，该化合物的几种盐的形式存在一些问题，原因是如果用作药物，在预期的商用暴露的湿度下，其吸收非常大量的水分(如相对湿度(RH)20-75％下)。除此之外，由于这些盐不能以晶体固体分离，所以还存在其它问题。因此，除非制定特殊的处理和储存方法，否则将损害这些盐作为市售药物的适用性。本专利技术现已鉴定出一种新形式的，4S)-4-氟-1--2-吡咯烷甲腈对甲苯磺酸盐，其是商业上适用的丝氨酸蛋白酶抑制剂，如二肽基肽酶抑制剂，如DPP-IV抑制剂。本专利技术化合物可制备出晶体形式，因此增加了物理稳定性。更具体地讲，本专利技术的所述对甲苯磺酸盐当暴露于宽范围的湿度下时，吸收极少量的水，并且可制备出物理稳定性的晶形，因此增加了作物药物的适用性。专利技术概述本专利技术包括各种形式的式(I)化合物 本专利技术优选包括一种固态形式，称之为形式1。本专利技术更优选包括无水形式1，该形式呈现出作为药物的商业研究所要求的物理特性。更具体地讲，无水形势1为晶体，为热动力学稳定的晶体，因而提供良好的湿度吸收性质。本专利技术包括式(I)化合物的无水形式、水合物或溶剂合物形式 包括其混合物。所述化合物优选为无水形式。作为本专利技术优选化合物的实例，无水形式1可通过在其它性质中，当以10°/分钟加热时分解温度约为240-250℃定性。本专利技术一实施方案包括，4S)-4-氟-1--2-吡咯烷甲腈对甲苯磺酸盐的无水形式1的晶体形式，其特征为其粉末x-射线衍射图案包含下列的峰中的至少一个 *使用铜K-α1辐射。所述晶体形式优选具有二个或多个上述的峰。所述晶体形式更优选具有与附图说明图1中的图案基本类似的粉末x-射线衍射图案。应指出的是，在式I化合物与其它相的混合物中，在该混合物的粉末衍射图案中，并非表1中所列的所有峰都是明显的。本专利技术的另一实施方案包括一种包含上述化合物的药用组合物。更具体地讲，本专利技术包括含有，4S)-4-氟-1--2-吡咯烷甲腈对甲苯磺酸盐的无水形式1的药用组合物。另外，应认为本专利技术包括多种药用组合物，其包括，4S)-4-氟-1--2-吡咯烷甲腈对甲苯磺酸盐的一或多种水合物的形式、，4S)-4-氟-1--2-吡咯烷甲腈对甲苯磺酸盐的一或多种溶剂合物的形式和/或，4S)-4-氟-1--2-吡咯烷甲腈对甲苯磺酸盐的一或多种非晶形形式。在此所用的药用组合物优选包含一或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。本专利技术的另一方面包括治疗或预防以下疾病的方法代谢性疾病、胃肠道疾病、病毒性疾病、自身免疫性疾病、皮肤或粘膜疾病、补体介导的疾病、炎性疾病以及身心失调、抑郁和神经精神病学疾病，包括(但不限于)糖尿病、肥胖症、高脂血症、牛皮癣、肠道疾病、便秘、脑脊髓炎、肾小球性肾炎(glumerulonepritis)、脂肪代谢障碍、组织损伤、HIV感染、变态反应、炎症、关节炎、移植排斥反应、高血压、充血性心力衰竭、肿瘤和紧张诱导的流产，该方法包括给予本专利技术的化合物，包括其无水物、水合物及溶剂合物。因此，本专利技术的一方面还包括用于治疗的本专利技术化合物。图示简述图1为，4S)-4-氟-1--2-吡咯烷甲腈对甲苯磺酸盐(1型)的粉末X-射线衍射图案，采用带有Bragg-Brentano几何学和铜K-α辐射的常规粉末X-射线衍射仪测定。图2a为，4S)-1-{(2R)-2-氨基-3--3-甲基丁酰基}-4-氟吡咯烷-2-甲腈盐酸盐的粉末X-射线衍射图案。图2b为暴露于95％相对湿度后，4S)-1-{(2R)-2-氨基-3--3-甲基丁酰基}-4-氟吡咯烷-2-甲腈盐酸盐的粉末X-射线衍射图案。图3为形式1的FT拉曼光谱图。图4为无水形式1的湿度吸收图。图5为所述HCl盐的湿度吸收图。专利技术详述如贯穿于本说明书中所讨论和说明的那样，本专利技术包括某些固态晶体形式。对这些形式进行鉴定的一些方法是存在的，本专利技术不应局限于在鉴定本专利技术化合物中所选择的方法和所使用的仪器。例如，对于X-射线衍射图案，如本领域所知的那样，实验图中的衍射峰强度是可以变化的，主要是在所制备的样本中的优选定向(晶体的非随机定向)的原因。因此，必须根据本领域技术人员了解的特性的可变性来考虑本专利技术的范围。在此所用的术语“有效量”指如由研究者或临床医生寻找的能引起组织、系统、动物或人体的生理或医学响应的药物或药剂的量。另外，术语“治疗有效量”意指与对应的未接受这种量的受试者相比，能产生改善治疗、治愈、预防或缓解疾病、病症或副作用或者降低疾病或病症的发展进度的任何量。该术语还包括能有效增强正常生理功能的范围内的量。在此所用的术语“无水”和“无水物”可以交互使用。同样地，术语“水合的”和“水合物”可以交互使用。在一实施方案中，所述化合物为式I化合物的无水形式1。通过电量(coulometric)KFT测定，所述无水形式1一般含水量约为0.02-2.5％w/w，优选低于约1.0％w/w，更有选低于约0.5w/w，更有选低于约0.025w/w。重要的是，虽然指明了上述参考的含水量，但不应认为该含水量构成对包含所述本专利技术各种形式的任何具体的药用组合物或制剂的描述。另外，当与其它药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合时，该含水量可能升高或降低。应认为以上给出的含水量是对具体形式本身的描述。在一实施方案中，所述化合物为式I化合物的无水形式1，其特征(部分)为图1中所示的粉末x-射线衍射图案。式I化合物的无水形式1可通过包括(并不限于)下表1中的各峰进行定性。表1(形式1) *使用铜K-α1辐射。值得注意的是，在式I化合物与其它相的混合物中，在该混合物的粉末衍射图案中，并非表1中所列的所有峰都可以是明显的。本专利技术在其范围内包括基本纯的无水物、水合物或溶剂合物形式以及其混合物。本专利技术在其范围内包括晶体形式或非晶形形式以及晶体和非晶形形式的混合物。式I化合物的游离碱和HCl盐可根据2002年6月26日提交的国际专利申请号PCT/US02/20471(2003年1月9日公开为WO03/02531)的方法制备，该申请通过引用结合到本文中，尤其是其中的实验方法。如流程A中所示，已制备出一种独特形式的，称为形式1的无水物的式I化合物，即，4S)-4-氟-1--2-吡咯烷甲腈对甲苯磺酸盐。无水形式1形式1的，4S)-4-氟-1--2-本文档来自技高网...
【技术保护点】
式Ⅰ化合物的无水的、水合的或溶剂合物的形式，＊＊＊（Ⅰ）。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：DH伊戈，PR约翰逊，DE帕特森，AS兰哈瓦，
申请(专利权)人：史密丝克莱恩比彻姆公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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