光学纯美普他酚或其盐类及其制备方法技术

本发明专利技术属制药领域，涉及光学纯美普他酚及其制备方法和用途，外消旋美普他酚经光学纯酒石酸衍生物拆分后可获得光学纯单体，用毛细管电泳方法进行对映体过量的测定，它们的ｅ．ｅ．值均超过９９％；通过单晶Ｘ－衍射的方法决定左旋和右旋美普他酚的绝对构型分别为Ｓ和Ｒ。镇痛活性测试中Ｒ（＋）美普他酚具有较强的活性，而在乙酰胆碱酯酶抑制活性测试中，Ｓ（－）美普他酚活性更好，可进一步制备镇痛药物或制备治疗老年痴呆症药物。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属制药领域，涉及光学纯R-(+)-美普他酚和S-(-)-美普他酚或它们的盐类，及其制备方法。
技术介绍
美普他酚(Meptazinol)，分子式C15H23NO，化学名为3-(3-乙基-1-甲基-1H-六氢氮杂卓-3-基)苯酚，是1986年上市的镇痛药物，其镇痛活性与喷他佐辛、度冷丁及右丙氧酚相当，但比吗啡稍弱，与其他阿片类镇痛药相比，其呼吸抑制和成瘾性等副作用极低，故不属“麻药”管理范畴。已知美普他酚可适用于急慢性疼痛，如创伤、术后、产科和癌痛等，特别用于分娩镇痛安全有效，不影响新生儿的健康。上市后临床疗效可靠，于1998年为英国药典收载。美普他酚分子中有一个手性碳原子，可形成一对光学对映体，临床上使用的是盐酸美普他酚的外消旋体，目前国内外尚未进行光学纯美普他酚的开发研究。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供光学纯美普他酚，即(+)-美普他酚和(-)-美普他酚，及其药学上可接受的盐。结构式如下所示 S-(-)-美普他酚 R-(+)-美普他酚所述盐的酸根可以是无机酸，也可以是有机酸。本专利技术的另一目的是提供所述光学纯美普他酚的制备方法，具体是提供一种从美普他酚外消旋体利用酒石酸衍生物作为化学拆分剂制备(+)-美普他酚和(-)-美普他酚的方法。该方法具有拆分效率高、产品光学纯度好、适合规模生产等优点。本专利技术所涉及的光学纯的酒石酸或其衍生物作为化学拆分剂，指一系列D-或L-酒石酸或其2，3位羟基酰化衍生物或者其混合物，包括二苯甲酰酒石酸、二甲苯甲酰酒石酸及其水合物或者二乙酰化酒石酸及其水合物，其结构式如下所示 其中R＝C1-4的烷基、H、CH3O、Cl、NO2或CN，n＝0～3，如可以是D-二乙酰化酒石酸、L-二乙酰化酒石酸、D-二苯甲酰酒石酸、L-二苯甲酰酒石酸、D-二对甲基苯甲酰酒石酸、L-二对甲基苯甲酰酒石酸、D-二对甲氧基苯甲酰酒石酸、L-二对甲氧基苯甲酰酒石酸或者有氯、硝基或氰基等其他取代基的相应衍生物，或者上述酒石酸衍生物的水合物。本专利技术实验证实以上的化学拆分剂是否含结晶水几乎对拆分无影响。本专利技术的制备方法是将美普他酚外消旋体先与L-酒石酸或其衍生物，或D-酒石酸或其衍生物，优选二苯甲酰酒石酸，在拆分溶剂中反应成盐，析出溶解度小的美普他酚-酒石酸衍生物的非对映体盐，分离母液和析出的非对映体盐，必要时可纯化该盐，然后碱化游离出一种构型的光学纯美普他酚。通过成盐反应可转化成药学上可接受的盐。本专利技术的制备方法对初次拆分母液碱化提取后的水层，酸化后可回收光学纯酒石酸或其衍生物。而提取液浓缩后可获得一次拆分剩余的美普他酚，和另一构型的酒石酸衍生物于拆分溶剂中成盐，析出美普他酚-酒石酸衍生物的非对映体盐，分离母液和析出的非对映体盐，必要时可纯化该盐，然后游离出另一构型的光学纯美普他酚。本专利技术的制备方法中，将美普他酚外消旋体和光学纯的酒石酸衍生物拆分剂按摩尔比1∶0.1～5的比例，优选1∶0.9～1.5，在0～100℃下溶于拆分溶剂中，优选40～80℃，然后在-20～100℃下，优选-10～20℃，析出非对映体盐固体，分离母液和非对映体盐固体，必要时通过重结晶进行纯化，然后碱水解游离出光学纯的美普他酚，即R-美普他酚或S-美普他酚。上述母液经碱化，提取出拆分后剩余的美普他酚，和相应的光学纯的酒石酸衍生物拆分剂按摩尔比1∶0.1～5的比例，优选1∶0.9～1.5，在0～100℃下溶于拆分溶剂中，优选40～80℃，然后在-20～100℃下，优选-10～20℃，析出非对映体盐固体，分离母液和非对映体盐固体，必要时通过重结晶进行纯化，然后碱化游离出光学纯的美普他酚，即(-)-美普他酚或(+)-美普他酚。母液经碱化和提取后，可酸化回收拆分剂。本专利技术中所述的拆分溶剂是水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、乙醚、苯、甲苯、四氢呋喃或者是其中二种或以上的溶剂的混合物，优选乙醇或乙酸乙酯。本专利技术通过美普他酚二苯甲酰酒石酸盐的单晶X衍射确定了左旋和右旋美普他酚的绝对构型分别为S和R。本专利技术所获得左旋和右旋的光学纯美普他酚可以制备成无机酸盐，如盐酸、硫酸或磷酸；或者制备成有机酸盐，如酒石酸或马来酸，以符合制药上的要求。转变成相应的盐酸盐的收率分别为88.99％和82.81％，毛细管区带电泳法测定单体e.e.均大于99％。经元素分析、IR、UV、1HNMR、13CNMR、MS和DSC等分析测试确定盐酸美普他酚两个单体的结构，恒定的旋光值分别为-10.72°(c＝0.167，H2O)和+10.06°(c＝0.168，H2O)。实验证实，本专利技术所获得的R(+)和S(-)美普他酚盐酸盐具备药理活性，经抗小鼠乙酰胆碱扭体法的镇痛活性测试，结果显示ED50值分别为14.583μmol/kg和33.333μmol/kg，表明右旋体或其盐类可进一步制备镇痛药物；经小鼠乙酰胆碱酯酶抑制活性测定，结果显示9μmol·L-1的S(-)美普他酚盐酸盐具有75％的抑制强度，抑制活性约为R(+)美普他酚盐酸盐的十倍，表明左旋体或其盐类值得进行乙酰胆碱酯酶抑制剂的开发研究，制成为老年痴呆的治疗药。附图说明图1是本专利技术美普他酚的拆分工艺流程图。图2是分子模型图。具体实施例方式实施例1 用光学纯二苯甲酰酒石酸拆分美普他酚美普他酚外消旋体(可通过美国专利US 4197239公开的方法制备)10克、无水乙醇300ml，回流溶解。滴加L-二苯甲酰酒石酸15.36克/50ml无水乙醇溶液，回流1小时后加入乙酸乙酯600ml，析出白色固体11.35克，经过甲醇重结晶后得白色结晶，即(-)-美普他酚-L-二苯甲酰酒石酸盐，熔点171～173℃，D-96.29°(c＝0.105，MeOH)，该白色结晶经过碳酸钠溶液碱化、乙醚提取后浓缩获得(-)-美普他酚2.80g，再于乙醇溶液中和氯化氢成盐获得(-)-美普他酚盐酸盐2.97g，熔点214～5℃，D-10.72°(c＝0.167，H2O)，e.e.＝99.06％，以美普他酚计，总收率为25.7％。拆分母液浓缩至干，经过碳酸钠溶液碱化、乙醚提取后浓缩获得右旋为主的美普他酚5.52克，加入无水乙醇150ml，回流溶解，然后滴加D-二苯甲酰酒石酸8.48克/25ml无水乙醇溶液，回流1小时后加入乙酸乙酯300ml，析出白色固体11.04克，经过甲醇重结晶后得白色结晶，即(+)-美普他酚-D-二苯甲酰酒石酸盐，熔点173～175℃，D+80.00°(c＝0.104，MeOH)，然后经过碳酸钠溶液碱化、乙醚提取浓缩获得(+)-美普他酚，再于乙醇溶液中和氯化氢成盐获得(+)-美普他酚盐酸盐2.46g，熔点214～5℃，D+10.06°(c＝0.168，H2O)，e.e.＝99.72％，以美普他酚计，总收率为21.34％。乙醚提取后的水层经酸化后可回收相应L-二苯甲酰酒石酸或D-二苯甲酰酒石酸，回收率均超过60％。实施例2 (-)-美普他酚-L-二苯甲酰酒石酸盐的单晶X衍射测试(1)仪器型号DIFFACTIS 586型X射线四圆衍射仪(2)计算机和软件包SHELXS97及SHELXL97/2程序(3)单晶制备实施例中获得的(-)-美普他酚-L-二苯甲酰酒石酸盐于甲醇中重结晶制得。(4)实验测试选取一本文档来自技高网...

【技术保护点】
光学纯美普他酚或其盐类：Ｓ－（－）－美普他酚和Ｒ－（＋）－美普他酚，具有如下结构式：　＊＊＊Ｓ－（－）－美普他酚＊＊＊Ｒ－（＋）－美普他酚所述盐的酸根是无机酸或有机酸。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：仇缀百，章承继，陈燕，卢美艳，谢琼，
申请(专利权)人：复旦大学，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]