具有N-取代的苯并咪唑基的C-KIT抑制剂制造技术

本发明专利技术公开了由式Ⅰ表示的化合物或其可药用的盐或其Ｎ－氧化物，它们可用于治疗癌症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
本专利技术涉及N-取代的苯并咪唑基化合物。具体地，本专利技术涉及作为c-Kit原癌基因(也称为KIT、CD-117、干细胞因子受体、肥大细胞生长因子受体)抑制剂的N-取代的苯并咪唑基化合物。本专利技术还涉及作为c-Kit抑制剂的(N1-取代)苯并咪唑基化合物。据信，c-kit原癌基因在胚胎发生、黑素生成、血细胞生成、和肥大细胞增生病、胃肠肿瘤和其它实体瘤、以及某些白血病包括AML的发病机制中很重要。因此，希望开发作为c-kit受体抑制剂的新型化合物。许多治疗过度增殖性疾病(癌症)的现行方案利用了抑制DNA合成的化合物。这类化合物的作用机理是对于细胞，尤其是迅速分裂的肿瘤细胞有毒性。因此，它们的广泛毒性对于受体患者是一个问题。但是，已经研究了不通过抑制DNA合成而起作用的其它抗癌药剂方法，以努力增强抗癌作用的选择性，并因此减少有害的副作用。已经知道，通过将细胞的一部分DNA转化为癌基因(也就是该基因在被激活后会导致恶性肿瘤细胞的形成)，该细胞可变成癌性的。许多癌基因编码那些作为能引起细胞转化的异常蛋白质-酪氨酸激酶的蛋白。通过不同的路线，正常原癌基因酪氨酸激酶的过度表达也会导致增殖性疾病，有时会导致恶性表型。或者，在相同的细胞类型内，受体酪氨酸激酶及其同源配体的共表达也会导致恶性转化。受体酪氨酸激酶是巨大的酶，它横跨细胞膜，并具有i)胞外结合区，用于结合生长因子如KIT配体(也称为干细胞因子(SCF)、青灰因子(SLF)或肥大细胞生长因子(MGF))；ii)跨膜区；和iii)胞内部分，其作为激酶以将蛋白质内的特异性酪氨酸残基磷酸化。将KIT配体结合到KIT酪氨酸激酶会导致受体的同二聚、KIT酪氨酸激酶活性的激活、和随后各种蛋白质底物的磷酸化，其中许多都是胞内信号转导的效应物。这些事件能增强细胞增殖或促进增强的细胞存活。对于一些受体激酶，也可能发生受体的异二聚。已知在普通人类癌症如乳腺癌、头颈癌、胃肠癌如结肠癌、直肠癌或胃癌、白血病、卵巢癌、支气管癌、肺癌或胰腺癌中，经常异常地表达这些激酶。KIT激酶的表达在广泛多样的人恶性病中被证明，所述人恶性病为例如肥大细胞增生病/肥大细胞白血病、胃肠基质瘤(GIST)、小细胞肺癌(SCLC)、鼻及鼻窦(sinonasal)自然杀伤细胞/T-细胞淋巴瘤、睾丸癌(精原细胞瘤)、甲状腺癌、恶性黑素瘤、卵巢癌、腺样囊性癌、急性髓细胞源性白血病(AML)、乳腺癌、儿童T-细胞急性成淋巴细胞白血病、血管肉瘤、间变性大细胞淋巴瘤、子宫内膜癌、和前列腺癌。在几种这些肿瘤以及其它肿瘤的病理生理学中暗示了KIT的激酶活性，所述肿瘤包括乳腺癌、SCLC、GIST、胚细胞瘤、肥大细胞白血病、成神经细胞瘤、AML、黑素瘤和卵巢癌。已经报道了在肿瘤细胞内激活KIT的几种机理，包括激活突变、受体激酶通过其配体被自分泌和旁分泌激活、蛋白-酪氨酸磷酸酶活性的损失、和通过其它激酶交叉激活。据认为，通过激活突变引发的转化机理包括形成二聚物和增加激酶区的内在活性，这两者都会导致组成型配体非依赖性激酶的活化，可能会改变底物特异性。超过三十种的Kit蛋白激活突变与人体内的高度恶性肿瘤有关。因此，已知意识到，受体酪氨酸激酶的抑制剂能用作哺乳动物癌细胞生长的选择性抑制剂。例如，GleevecTM(也称为甲磺酸伊马替尼，或STI571)是2-苯基嘧啶酪氨酸激酶抑制剂，能抑制BCR-ABL融合基因产物的激酶活性，最近被美国食品医药管理局批准用于治疗CML。GleevecTM除了能抑制BCR-ABL激酶外，还能抑制KIT激酶和PDGF受体激酶，但是它并非对KIT激酶的所有突变同工型都有效。GleevecTM能抑制Kit配体刺激的MO7e人白血病细胞生长，还能在这些条件下诱导细胞凋亡。相反，GM-CSF刺激的MO7e人白血病细胞生长不受GleevecTM的影响。此外，在近期用GleevecTM治疗GIST患者的临床研究中，GIST是一种在细胞转化中涉及KIT激酶的疾病，许多患者表现出显著的改善。这些研究表明KIT激酶抑制剂如何能治疗其生长依赖于KIT激酶活性的肿瘤。其它激酶抑制剂显示出甚至更强的激酶选择性。例如，4-苯胺并喹唑啉化合物TarcevaTM仅能高效抑制EGF受体激酶，尽管它也能抑制其它受体激酶的信号转导，这可能是因为这些受体与EGF受体异二聚的事实。虽然抗癌化合物如上述的那些物质对本领域有显著的贡献，但仍然继续需要改进的抗癌药物，希望开发出具有更好选择性或效力、或具有更小毒性或副作用的新型化合物。美国专利5,990,146和6,218,388描述了苯并咪唑，用于抑制由蛋白酪氨酸激酶介导的细胞增殖。美国专利6,348,032描述了用苯并咪唑衍生物抑制肿瘤细胞的方法。国际专利公布WO 01/21634描述了苯并咪唑衍生物及其组合库。国际专利公布WO 01/57020描述了Xa因子的吲哚和苯并咪唑抑制剂。国际专利公布WO 00/15222描述了cGMP磷酸二酯酶的稠合吡啶抑制剂。国际专利公布WO 01/12600描述了Xa因子的抑制剂。国际专利公布WO 97/12613描述了治疗和防止炎症和动脉粥样硬化的方法。美国专利6,316,474描述了2-苄基苯并咪唑和2-杂芳基苯并咪唑NMDA/NR2b拮抗剂。美国专利6,479,508描述了病毒聚合酶抑制剂。美国专利6,444,617描述了稠杂环二羧酸二酰胺衍生物或其盐、除草剂及其用途。美国专利6,087,380、6,414,008、和6,469,039描述了双取代的双环杂环。美国专利5,118,688描述了四氢吡啶酮喹啉酮(tetrahydropyridonquinolone)衍生物。美国专利4,975,435描述了某些用于治疗焦虑的1H-吡咯并喹啉-1-酮-9-氨基-2，3-二氢衍生物。美国专利6,548,524描述了邻亚磺酰氨基双环杂芳基异羟肟酸。美国专利6,348,474描述了磺酰胺化合物。美国专利5,972,980和6,001,866描述了治疗和防止炎症和动脉粥样硬化的方法。美国专利5,814,651描述了作为选择性PDEIV抑制剂的儿茶酚二醚。美国专利6,329,383描述了2-氨基-5-嘧啶乙酸化合物。美国专利5,688,809描述了5-杂芳基吲哚衍生物。欧洲专利申请EP 0 846689描述了苯并咪唑化合物。国际专利公布WO 00/59888描述了N-苯并咪唑基甲基-苯甲酰胺和N-吲哚基甲基-苯甲酰胺以及它们作为CRF调节剂的用途。国际专利公布WO 02/069965描述了作为治疗药的苯并咪唑衍生物。国际专利公布WO 02/30886描述了杂环的血管生成抑制剂。美国专利6,162,804描述了酪氨酸激酶抑制剂。美国专利6,465,484描述了血管生成抑制剂。国际专利公布WO 00/12089描述了新型的血管生成抑制剂。德国专利公布DE 2244908描述了可选择性渗透的高分子膜。欧洲专利申请0 706 795描述了作为TNF释放抑制剂的儿茶酚二醚化合物。国际专利公布WO 02/076960描述了过渡金属介导的方法。国际专利公布WO 02/059118描述了氨甲酰的N-(烷氧基化)方法。国际专利公布WO 02/04425描述了病毒聚合酶抑制剂。国本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种由式（Ⅰ）表示的化合物或其可药用的盐或其Ｎ－氧化物：＊＊＊（Ⅰ）其中：Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３和Ｒ１４中的一个为－ＮＲ↓［３］ＣＯＲ↓［３１］、－ＮＲ↓［３］ＣＯＮＲ↓［３］Ｒ↓［３１］、－ＮＲ↓［３］ＳＯ↓［ ２］Ｒ↓［３１］、－ＣＯ↓［２］Ｒ↓［３］、－ＣＯ↓［２］Ｈ、－Ｃ↓［０－８］烷基ＮＲ↓［３］Ｒ↓［３１］或－ＣＯＮＲ↓［３］Ｒ↓［３１］；其它各自独立地为Ｆ、Ｃｌ、Ｃ↓［０－３］烷基、Ｃ↓［０－８］烷氧基、或－Ｎ（Ｃ↓［０－８］烷基）（Ｃ↓［０－８］烷基）；Ｘ为环基或杂环基，其任选地被下列１－４个基团取代：卤素、－ＮＲ↓［３２］Ｒ↓［３３］、－ＮＲ↓［３２］ＣＯＲ↓［３３］、－ＮＲ↓［３２］ＣＯ↓［２］Ｒ↓［３３］、－ＮＲ↓［３２］ＳＯ↓［２］Ｒ↓［３３］、－ＯＲ↓ ［３２］、－ＳＲ↓［３２］、－ＳＯ↓［２］Ｒ↓［３２］、－ＳＯ↓［２］ＮＲ↓［３２］Ｒ↓［３３］、－ＣＯ↓［２］Ｒ↓［３２］、－ＣＯ↓［２］Ｈ、－ＣＯＮＲ↓［３２］Ｒ↓［３３］、－Ｃ↓［０－８］烷基、－Ｃ↓［２－８］烯基、－Ｃ↓［２－８］炔基、－ＣＮ、ＣＦ↓［３］、ＯＣＦ↓［３］、ＮＯ↓［２］、氧基、环基或杂环基取代基；Ｙ不存在，或为＊＊＊其中与Ｘ连接的点可以来自图示的左边或者右边；Ｒ↓［ａ］和Ｒ↓［ｂ］各自独立地为Ｃ↓［０－８］烷基或Ｃ↓［３ －８］环烷基；或者Ｒ↓［ａ］和Ｒ↓［ｂ］与所连接的Ｃ一起形成饱和或部分不饱和的３－１０元环，环结处任选地包含０－４个Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、或ＳＯ↓［２］，条件是环结处没有Ｎ、Ｏ或Ｓ原子的位置是彼此相邻的；Ｒ↓［ｃ］为Ｃ↓［０－８ ］烷基；或者Ｒ↓［ｃ］与Ｒ↓［ａ］或Ｒ↓［ｂ］结合形成饱和或部分不饱和的３－７元环；ｍ为０、１、２、３、４、或５，条件是当ｍ为０或１时，在Ｎ－Ｘ－Ｙ－Ｚ连接桥中没有Ｎ、Ｏ或Ｓ原子是彼此相邻的；ｎ为１、２、３、４、或５ ，条件是当ｎ为１时，在Ｎ－Ｘ－Ｙ－Ｚ连接桥中没有Ｎ、Ｏ或Ｓ原子是彼此相邻的；Ｚ为环基或杂环基，其任选地被下列１－５个独立的基团取代：卤素、－ＮＲ↓［３４］Ｒ↓［３５］、－ＮＲ↓［３４］ＣＯＲ↓［３５］、－ＮＲ↓［３４］Ｃ（Ｏ）ＯＲ↓ ［３５］、－ＮＲ↓［３４］ＳＯ↓［２］Ｒ↓［３５］、－ＯＲ↓［３４］、－ＳＲ↓［３４］、－ＳＯ↓［２］Ｒ↓［３４］、－ＳＯ↓［...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：乔舒亚博尔杰，阿林多L卡斯特利亚诺，安德鲁菲利普克鲁，董汉清，艾雅可洪达，拉多斯劳洛费尔，李安虎，克里斯滕穆维希尔，裘力，科林彼特桑布鲁克史密斯，孙滢川，格雷厄姆迈克尔温内，张涛，
申请(专利权)人：OSI制药公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]